Asen Trioxide (ATO) Hóa trị

Asen trioxide, còn được gọi là ATO, hay trisenox, là một thuốc chống ung thư cho một loại bệnh bạch cầu tủy cấp tính được gọi là bệnh bạch cầu cấp tính tiên phát hay còn gọi là APL. Loại phụ bệnh bạch cầu này còn được gọi là tiểu loại M3, bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính.

Kết quả sử dụng ATO trong điều trị bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc APL nguy cơ từ thấp đến trung bình là rất thuận lợi. Những thành công này cũng đã thúc đẩy nghiên cứu khoa học điều tra việc sử dụng ATO tiềm năng trong nhiều bệnh ung thư khác ngoài APL, bao gồm các khối u ác tính không phải bệnh bạch cầu như ung thư đại tràng di căn và khối u não, đa dạng glioblastoma.

ATO thường được kết hợp với axit retinoic all-trans (ATRA), một tác nhân retinoid được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu cấp tính promyelocytic. Các hợp chất retinoid có thể liên kết các thụ thể trên các tế bào để có những hành động quan trọng trong chu kỳ sống của tế bào. Sự kết hợp giữa ATRA và ATO đã được chứng minh là vượt trội so với ATRA cộng với hóa trị liệu trong điều trị bệnh nhân có nguy cơ tiêu chuẩn với bệnh bạch cầu cấp tính mới được chẩn đoán (APL).

ATO hoạt động như thế nào?

Cơ chế hoạt động của ATO không hoàn toàn được hiểu.

Trong các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm về các tế bào ung thư bạch cầu ở người, ATO đã gây ra những thay đổi về sự xuất hiện của các tế bào cũng như phá vỡ DNA DNA cả hai đều là dấu hiệu của một quá trình được gọi là apoptosis, hoặc chết tế bào được lập trình.

ATO cũng gây ra thiệt hại cho protein nhiệt hạch được tạo ra bởi các tế bào promyelocytic này, được gọi là Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). Protein tổng hợp là protein được tạo ra thông qua sự kết hợp của hai hoặc nhiều gen ban đầu được mã hóa cho các protein riêng biệt.

ATO cho APL

ATO được phê duyệt để sử dụng trong điều trị một số trường hợp bệnh bạch cầu cấp tính tiên phát, hay APL, như sau:

• APL nguy cơ thấp đến trung bình được chẩn đoán mới, theo đó ATO được sử dụng kết hợp với axit all-trans-retinoic hoặc ATRA.
• APL tái phát / khó chữa, ở những người được điều trị trước đó bao gồm retinoid và hóa trị liệu, với sự thay đổi di truyền nhất định trong các tế bào ung thư, dịch chuyển t (15; 17) và / hoặc sự hiện diện của bệnh bạch cầu pro-myelocytic / acid retinoic gen -receptor-alpha (PML / RAR-alpha).

Một người đếm tế bào bạch cầu (WBC) tại buổi thuyết trình, hoặc tại thời điểm đánh giá và chẩn đoán ban đầu về APL, thường được sử dụng để tạo các nhóm nguy cơ APL này, theo đó các loại sau được sử dụng:

• APL rủi ro thấp hoặc trung bình = Số lượng WBC ban đầu ≤10.000 / microL;
• APL có nguy cơ cao = Số lượng WBC ban đầu> 10.000 / microL.

Sự an toàn và hiệu quả của ATO ở trẻ em dưới 17 tuổi chưa được thiết lập. Không có dữ liệu cho trẻ em dưới 5 tuổi và dữ liệu bị hạn chế ở trẻ lớn: trong một phân tích, bảy bệnh nhân dưới 18 tuổi (khoảng 5 đến 16 tuổi) được điều trị bằng ATO với liều khuyến cáo 0,15 mg / kg / ngày, và năm bệnh nhân đạt được một phản ứng hoàn chỉnh.

Tỷ lệ đáp ứng của các phân nhóm AML khác đối với ATO chưa được kiểm tra. Các nghiên cứu với ATO đang được tiến hành và trong tương lai, có thể có nhiều ứng dụng bổ sung khác nhau cho tác nhân này trong điều trị ung thư.

ATO + ATRA là liệu pháp cảm ứng

Việc điều trị APL khác với các loại AML khác. Bước đầu tiên của điều trị, được gọi là cảm ứng, nhằm mục đích mang lại sự thuyên giảm và liên quan đến việc buộc các tế bào bất thường của APL, các tế bào promyelocytes, phát triển thành các tế bào bình thường hơn.

Axit all-trans-retinoic, hay ATRA, là một loại thuốc không hóa trị thường được sử dụng để gây cảm ứng, vì nó buộc các tế bào promyelocytes ác tính trưởng thành thành bạch cầu trung tính. Nó là một hợp chất có liên quan đến vitamin A. ATRA, tuy nhiên, nói chung, không đủ để thực hiện công việc gây ra sự thuyên giảm, đó là, sự thuyên giảm với ATRA, một mình, có xu hướng tồn tại trong thời gian ngắn, chỉ kéo dài trong vài tháng.

Do đó, ATRA thường được kết hợp với các tác nhân khác để gây ra sự thuyên giảm ở những người bị APL. ATRA kết hợp với hóa trị liệu dựa trên anthracycline là phương pháp điều trị tiêu chuẩn có kinh nghiệm lâm sàng sâu rộng nhất và lượng dữ liệu lớn nhất.

Tuy nhiên, có khá nhiều quan tâm trong việc sử dụng ATO (nếu có) với ATRA, thay cho hóa trị dựa trên anthracycline tiêu chuẩn. Ban đầu, đây được xem là một lựa chọn cho những người không thể chịu đựng được hóa trị liệu dựa trên anthracycline.Tuy nhiên, dữ liệu thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy rằng sự kết hợp ATRA + ATO có thể tạo ra kết quả tốt như vậy, nếu không vượt trội so với các chế độ tiêu chuẩn kết hợp ATRA với hóa trị liệu ở các loại bệnh nhân phù hợp.

Hầu hết dữ liệu ATRA + ATO đến từ các nghiên cứu trong đó những người có APL có nguy cơ thấp và APL có nguy cơ trung bình; có ít thông tin có sẵn về cách ATRA + ATO có thể so sánh với ATRA + hóa trị ở những bệnh nhân mắc APL nguy cơ cao.

Liệu pháp hợp nhất

Cũng như các loại AML khác, bệnh nhân mắc APL tiếp tục được điều trị bổ sung, sau khi chế độ cảm ứng ban đầu của họ đã được hoàn thành và điều trị sau này được gọi là liệu pháp củng cố.

Các chế độ thuốc cụ thể được sử dụng phụ thuộc một phần vào phương pháp điều trị được đưa ra như liệu pháp cảm ứng. Ví dụ về các liệu pháp củng cố như sau:

• Anthracycline + ATRA trong một vài chu kỳ (các anthracycline khác nhau có thể được sử dụng trong các chu kỳ khác nhau)
• Anthracycline + cytarabine trong ít nhất 2 chu kỳ
• ATO cho 2 chu kỳ trong khoảng 75 ngày, sau đó ATRA + anthracycline cho 2 chu kỳ
• ATRA cộng với ATO trong vài chu kỳ

Liệu pháp bảo trì

Đối với một số bệnh nhân mắc APL, việc củng cố có thể được theo sau bằng điều trị duy trì bằng ATRA trong ít nhất một năm. Đôi khi, liều thấp của thuốc hóa trị 6-mercilaurine (6-MP) và methotrexate cũng được đưa ra.

ATO cho các trang web bệnh khác nghiên cứu sơ bộ

Thành công với ATO trong điều trị APL đã thúc đẩy sự quan tâm khoa học về vai trò tiềm năng của ATO trong điều trị các bệnh ác tính khác.

Trong nhiều trường hợp, nghiên cứu này rất sơ bộ, đôi khi chỉ giới hạn ở các ống nghiệm và nghiên cứu trên động vật, tuy nhiên, thực tế là ATO đang được khám phá ở nhiều địa điểm và cơ sở bệnh khác nhau.

Một mẫu của các hướng nghiên cứu khác nhau sau đây.

Di căn phổi từ ung thư ruột kết

Liệu pháp tế bào T nuôi con nuôi là phương pháp điều trị được sử dụng để giúp hệ thống miễn dịch chống lại ung thư và các bệnh khác. Các tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và phát triển trong phòng thí nghiệm để tối đa hóa tỷ lệ phản ứng của hệ thống miễn dịch thành công, sau đó đưa trở lại vào bệnh nhân để chống ung thư.

Trong một nghiên cứu động vật của Wang và các đồng nghiệp được công bố trong Nhắm mục tiêu, ATO kết hợp với tế bào T gây độc tế bào có tác dụng hiệp đồng và kéo dài thời gian sống sót trong mô hình di căn phổi của ung thư ruột kết. Wang và các nhà nghiên cứu lưu ý rằng thành công với liệu pháp tế bào T nuôi con nuôi thường được quy cho việc giảm các tế bào T điều tiết và ATO có thể có tác dụng tích cực bằng cách làm cạn kiệt các tế bào này.

Di căn phổi từ ung thư gan

Với sự thành công của ATO trong APL, các nhà nghiên cứu đã tự hỏi liệu ATO có thể có tác dụng tương tự trong ung thư gan hay không. Theo một báo cáo của Lu và các đồng nghiệp, truyền dịch ATO đã được chứng minh là ức chế sự phát triển khối u trong ung thư gan.

Ngoài ra, ATO được báo cáo là một loại thuốc hiệu quả trong điều trị di căn phổi do ung thư gan với đau do ung thư liên quan. Lu và các đồng nghiệp lưu ý rằng các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ATO có thể ức chế sự xâm lấn và di căn của các tế bào ung thư gan bằng cách ức chế một loại protein có tên là RhoC và RhoC và phân tử anh em họ của nó, có thể tham gia vào chức năng chống khối u của ATO.

Do đó, họ nhằm mục đích nghiên cứu cơ chế ức chế tế bào ung thư gan di căn bằng ATO. Họ đã sử dụng các mẫu biểu hiện của ezrin trước và sau khi điều trị ATO làm cửa sổ quan sát của họ, và họ thấy rằng điều trị ATO có thể điều chỉnh giảm đáng kể biểu hiện của ezrin trong ung thư gan.

U nguyên bào xốp đa dạng

Glioblastoma multiforme, hay GBM, là một khối u não phát triển nhanh, mạnh mẽ. Đây là loại ung thư đã cướp đi mạng sống của Ted Kennedy, và là loại mà Thượng nghị sĩ John McCain được chẩn đoán trong năm 2017.

Asen trioxide đã được báo cáo là có tác dụng ức chế nhưng không làm suy giảm sự phát triển của nhiều loại khối u rắn bao gồm GBM ở liều an toàn lâm sàng (1 Lời2 μM). Yoshimura và các đồng nghiệp lưu ý rằng nồng độ thấp (2 μM) asen trioxide có thể tạo ra sự biệt hóa của các tế bào GBM và cũng có thể tăng cường hiệu quả của các liệu pháp chống ung thư khác khi được sử dụng kết hợp trong nghiên cứu chuột của họ và hy vọng rằng điều này có thể đại diện cho những cơ hội mới cho các liệu pháp GBM trong tương lai.

Loạn sản xương

Osteosarcoma là một bệnh ung thư xương phổ biến và tỷ lệ chữa khỏi bệnh không thay đổi nhiều trong 25 đến 30 năm qua.

Một quá trình được gọi là autophagy đề cập đến các tế bào của bạn Lysosome làm suy giảm và loại bỏ các tập hợp protein và các bào quan bị hư hỏng về cơ bản, lấy ra rác, để giữ cho tế bào tế bào Tế bào sạch sẽ.

Điều chế autophagy đã được coi là một chiến lược điều trị tiềm năng cho bệnh u xương, và nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng ATO thể hiện hoạt động chống ung thư đáng kể.

Wu và các đồng nghiệp gần đây đã chỉ ra rằng ATO tăng hoạt động autophagy trong các tế bào xương người thử nghiệm (dòng tế bào MG-63). Điều thú vị là việc ngăn chặn bệnh autophagy (sử dụng thuốc hoặc kỹ thuật di truyền) giảm cái chết tế bào do ATO gây ra, cho thấy rằng ATO kích hoạt sự chết tế bào tự động trong các tế bào MG-63.

Wu và các đồng nghiệp đã kết luận, cùng nhau, những dữ liệu này chứng minh rằng ATO gây ra cái chết tế bào xương bằng cách gây ra bệnh tự kỷ quá mức, qua trung gian của con đường ROS-TFEB. Nghiên cứu hiện tại cung cấp một cơ chế chống khối u mới trong điều trị ATO ở bệnh u xương.

Một từ từ DipHealth

Trong ba mươi năm qua, APL đã đi từ một căn bệnh rất nguy hiểm sang một căn bệnh rất nguy hiểm. Chiến lược điều trị với ATRA, hóa trị liệu và gần đây hơn là ATO được coi là công cụ trong những tiến bộ này.

Tuy nhiên, với những tiến bộ này, vẫn còn một số lãnh thổ chưa được định hướng, tuy nhiên.Sự an toàn và hiệu quả lâu dài của ATO có thể được xem xét ở đây, mặc dù dữ liệu dài hạn với ATO + ATRA được báo cáo cho đến nay vẫn thuận lợi. Một khu vực bất ổn khác có thể là các liệu pháp bảo trì ưu tiên trong kỷ nguyên ATRA / ATO.

• Chia sẻ
• Lật
• E-mail
• Bản văn

Trang này có hữu ích không? Cảm ơn phản hồi của bạn! Mối quan tâm của bạn là gì? Nguồn bài viết

• Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Kết quả lâu dài của bệnh bạch cầu cấp tính promyelocytic được điều trị bằng axit all-trans-retinoic, asen trioxide và gemtuzumab. Máu. 2017;129(10):1275-1283.
• Lu W, Yang C. Ảnh hưởng của asen trioxide đến sự biểu hiện của ezrin trong ung thư biểu mô tế bào gan. Dược phẩm (Baltimore). Tháng 9 năm 2017; 96 (35): e7602.
• Vương H, Lưu Y, Wang X, et al. Nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên về điều trị tại chỗ kết hợp với asen trioxide để điều trị ung thư biểu mô tế bào gan. Ung thư. 2015;121(17):2917-25.
• Wang L, Liang W, Bành N, et al. Tác dụng chống ung thư tổng hợp của asen trioxide kết hợp với tế bào T gây độc tế bào trong mô hình di căn phổi của ung thư ruột kết. Nhắm mục tiêu. 2017;8(65):109609-109618.