Adrenoleukodystrophy (ALD) Bệnh lậu dầu

Adrenoleukodystrophy (ALD) là một rối loạn thoái hóa di truyền, trong đó màng bao quanh các tế bào thần kinh, được gọi là myelin, bắt đầu bị phá vỡ. Khi bệnh tiến triển, ALD có thể gây ra một loạt các triệu chứng thần kinh, bao gồm tăng động, co giật, mất kỹ năng vận động, các vấn đề về nghe và nói, mù lòa và cuối cùng là mất trí nhớ không đáp ứng.Mang lại sự chú ý của thế giới thông qua bộ phim "Lorenzo's Oil" năm 1992, đôi khi ALD còn được gọi là bệnh dầu Lorenzo.

ALD là một rối loạn di truyền cực kỳ hiếm gặp ảnh hưởng đến một trong 21.000 ca sinh nam và một trong 16.000 ca sinh nữ. Nó có thể được chẩn đoán chắc chắn bằng xét nghiệm di truyền có thể phát hiện đột biến được gọi là ABCD1. Các xét nghiệm tương tự có thể được sử dụng để sàng lọc trước sinh, sơ sinh và chẩn đoán trước sinh.

Mặc dù các triệu chứng khởi phát có thể từ thời thơ ấu đến những năm trưởng thành muộn hơn, những cậu bé nhỏ tuổi bị ảnh hưởng nặng nề nhất với cái chết thường xảy ra ở bất cứ đâu từ 1 đến 10 năm sau khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên.

Các mẫu kế thừa

Các triệu chứng của ALD có thể thay đổi theo giới tính và giai đoạn của cuộc sống khi chúng xuất hiện lần đầu tiên. ALD là một rối loạn lặn liên kết với X, có nghĩa là đột biến gen nằm trên nhiễm sắc thể X, một trong hai yếu tố quyết định giới tính của một người. Con cái có hai nhiễm sắc thể X (XX) và con đực có một nhiễm sắc thể X và một nhiễm sắc thể Y (XY).

Nói chung, nam giới bị ảnh hưởng nhiều nhất bởi rối loạn lặn liên kết với X, trong khi phụ nữ nói chung là người mang đột biến. Cái này có một vài nguyên nhân:

• Nếu một cặp vợ chồng có con trai, người mẹ sẽ đóng góp nhiễm sắc thể X với đột biến ABCD1, còn người cha sẽ đóng góp nhiễm sắc thể Y. Vì hầu hết các bà mẹ sẽ có một nhiễm sắc thể X bị ảnh hưởng và một nhiễm sắc thể X bình thường, một cậu bé sẽ có 50/50 cơ hội thừa hưởng ALD.
• Nếu cặp vợ chồng có một bé gái, cực kỳ hiếm khi cả bố và mẹ đều đóng góp đột biến ABCD1. Trong hầu hết các trường hợp, cô gái sẽ có một nhiễm sắc thể X bình thường. Trong trường hợp như vậy, bệnh có thể phát triển nhưng nhẹ hơn rất nhiều vì nhiễm sắc thể X bình thường sẽ chiếm ưu thế so với nhiễm sắc thể X với đột biến gen ABCD1 lặn.

Nguyên nhân

Đột biến gen ABCD1 gây ra sự cạn kiệt protein mà cơ thể cần để phá vỡ các phân tử chất béo được gọi là axit béo chuỗi rất dài (VLCFA). Sự tích lũy kết quả của VLCFA dường như có tác dụng gây viêm, phá hủy dần lớp vỏ myelin của các tế bào chứa chất trắng của não. Nó cũng trực tiếp làm suy yếu chức năng của tuyến thượng thận và tinh hoàn, cả hai đều sản xuất hormone.

Tại sao các tế bào này bị ảnh hưởng và không phải các tế bào khác vẫn chưa rõ ràng vì nồng độ VLCFA sẽ giống nhau trên toàn bộ cơ thể. Hơn nữa, nồng độ VLCFA cao trong máu không nhất thiết phải tương ứng với các triệu chứng ALD. Trên thực tế, một số người có nồng độ cao sẽ có các triệu chứng nhẹ hơn, trong khi phụ nữ đôi khi sẽ có giá trị VLCFA hoàn toàn bình thường trong máu.

Nói chung, mặc dù, 99 phần trăm nam giới có đột biến ABCD1 sẽ có nồng độ VLCFA bất thường.

Triệu chứng

Ngay cả khi một đứa trẻ thừa hưởng đột biến ABCD1, các triệu chứng mà trẻ có thể gặp có thể thay đổi đáng kể. Cuối cùng, có thể có nhiều biến thể khác nhau của đột biến (kiểu gen), mỗi biến thể tương ứng với một biểu hiện khác nhau của bệnh (kiểu hình).

Mặc dù các nhà khoa học chưa hiểu đầy đủ về các biến thể này, họ đã có thể mô tả các kiểu hình dựa trên các đặc điểm chung ở nam và nữ, đặc biệt là độ tuổi khởi phát và quá trình điển hình của bệnh.

Kiểu hình ALD đực

Khoảng 35 phần trăm các trường hợp ALD phát triển trước tuổi 11. Trong khi nam giới từ 21 đến 37 đại diện cho một nhóm thậm chí còn lớn hơn (46 phần trăm), các biểu hiện của bệnh thường sẽ ít nghiêm trọng hơn và, trong một số trường hợp, có thể không bao giờ tiến triển vượt quá giai đoạn nhất định.

Bốn kiểu hình nam phổ biến nhất có thể được mô tả rộng rãi như sau:

• ALD não trẻ em xảy ra ở độ tuổi từ 3 đến 11 và có liên quan đến sự suy giảm chức năng thần kinh, bắt đầu từ sự bất ổn về cảm xúc, sự hiếu động và các hành vi gây rối và dẫn đến co giật, co cứng, mất kiểm soát, mất kỹ năng vận động, mù lòa và không đáp ứng mất trí nhớ
• ALD vị thành niên xảy ra giữa 11 và 21 với các triệu chứng giống như ALD não ở trẻ em, mặc dù phát triển với tốc độ chậm hơn.
• Bệnh lý tuyến thượng thận (AMN) xảy ra trong khoảng từ 21 đến 37 và được đặc trưng bởi đau dây thần kinh tiến triển (bệnh thần kinh), suy giảm chức năng vận động và cảm giác và rối loạn chức năng tình dục. Khoảng 40 phần trăm sẽ tiến tới ALD não.
• ALD người lớn là một loại mà tất cả các dấu hiệu của ALD não, nhưng không có các triệu chứng AMN trước đó.

Có đến 50 phần trăm bé trai mắc ALD dưới 8 tuổi sẽ không gặp phải dạng bệnh não mà thay vào đó phát triển Bệnh lí Addison, một rối loạn trong đó tuyến thượng thận không sản xuất đủ hormone để cơ thể hoạt động bình thường. Còn được gọi là suy thượng thận, các triệu chứng có xu hướng không đặc hiệu và bao gồm mệt mỏi, buồn nôn, sạm da và chóng mặt khi đứng.

Có một số cá nhân có đột biến ABCD1 không phát triển bất kỳ triệu chứng ALD nào. Thật khó để nói có bao nhiêu người cho rằng ALD thường chỉ được chẩn đoán nếu các triệu chứng xuất hiện. Chỉ khi sàng lọc sơ sinh được thực hiện, một đứa trẻ có thể được xác định và theo dõi (nhiều hơn về thử nghiệm dưới đây).

Triệu chứng ALD nữ

Các triệu chứng ALD ở nữ có xu hướng chỉ phát triển ở tuổi trưởng thành và sẽ nhẹ hơn đáng kể so với nam giới. Trên thực tế, hầu hết phụ nữ dưới 30 tuổi sẽ hoàn toàn không có triệu chứng. Ngoại lệ duy nhất là bệnh Addison, có thể tấn công ở mọi lứa tuổi nhưng chỉ ảnh hưởng đến khoảng 1% phụ nữ mắc ALD.

Thông thường chỉ sau 40 tuổi, các triệu chứng đặc trưng xuất hiện đầu tiên, được phân loại rộng rãi theo các kiểu hình sau:

• Bệnh cơ nhẹ sẽ ảnh hưởng đến 50 phần trăm phụ nữ mắc ALD, gây ra cảm giác bất thường và đôi khi không thoải mái ở chân, cũng như phản xạ phóng đại.
• Bệnh cơ trung bình đến nặng, ảnh hưởng đến 15 phần trăm phụ nữ, được đặc trưng bởi các triệu chứng với AMN nam, mặc dù nhẹ hơn.
• ALD não chỉ ảnh hưởng đến khoảng 2 phần trăm phụ nữ mắc ALD.

Chẩn đoán

ALD có thể khó phát hiện vì bệnh có quá nhiều biến thể và thường bị nhầm lẫn với các rối loạn phổ biến khác, đặc biệt là ở giai đoạn đầu. Điều này bao gồm rối loạn thiếu tập trung / hiếu động thái quá (ADHD) và bệnh đa xơ cứng (MS), một bệnh khác gây ra bởi sự mất liên kết thần kinh.

Nếu nghi ngờ ALD, bước đầu tiên sẽ là đo nồng độ VLCFA trong mẫu máu. Điều này được thực hiện với một bài kiểm tra gọi là sắc ký khí khối phổ có thể phát hiện và đo các hợp chất cụ thể dựa trên đặc tính hấp thụ ánh sáng của chúng. Nếu giá trị VLCFA cao, xét nghiệm di truyền sẽ được thực hiện để xác nhận sự hiện diện của đột biến ABDC1.

Nếu các triệu chứng não được xác định, một xét nghiệm hình ảnh được gọi là tưởng tượng cộng hưởng từ (MRI) có thể được đặt hàng. MRI, sử dụng từ trường và sóng vô tuyến để hình dung các cơ quan, có thể đo lường những thay đổi nhỏ trong chất trắng của não. Những thay đổi, nếu có, có thể được đo lường bằng một hệ thống được gọi là điểm Loes đánh giá mức độ nghiêm trọng của bất thường não theo thang điểm từ 0 đến 34. Bất kỳ điểm nào trên 14 đều được coi là nghiêm trọng.

Sàng lọc ALD

Xét nghiệm di truyền cũng có thể được sử dụng để sàng lọc phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh về đột biến ABCD1. Hiện tại, California, Connecticut, Florida, Michigan, Minnesota, Nebraska, New Jersey, New York, Pennsylvania, Tennessee và Washington bao gồm ALD trong bảng kiểm tra sàng lọc sơ sinh thông thường.

Tất nhiên, thách thức của sàng lọc là sự hiện diện của đột biến ABCD1 không thể dự đoán mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, nếu có, có thể. Mặt khác, nó có thể giúp đảm bảo rằng việc điều trị được thực hiện ngay lập tức nếu và khi các triệu chứng phát triển.

Xét nghiệm di truyền cũng có thể được sử dụng để sàng lọc định kiến. Trong trường hợp như vậy, nếu một phụ nữ xét nghiệm dương tính với đột biến ABCD1, nghĩa là một trong số các nhiễm sắc thể X của cô ấy mang đột biến ABCD1, cặp vợ chồng sẽ có 50% khả năng sinh con ở dạng ALD. Nếu người mẹ xét nghiệm dương tính, người cha cũng có thể được xét nghiệm, nhưng điều cực kỳ khó xảy ra là anh ta cũng sẽ mang đột biến ABCD1 trừ khi anh ta mắc ALD và chưa được chẩn đoán.

Điều trị

Xác định sớm đột biến ABCD1 là rất quan trọng để mang lại hiệu quả điều trị ALD. Trong số các phương pháp điều trị hiện đang được sử dụng, chỉ có cấy ghép tế bào gốc máu (còn được gọi là ghép tế bào gốc tạo máu) có thể ngăn chặn sự mất myelin trung tâm đối với sự phát triển của ALD não.

Trong khi đó, liệu pháp thay thế hormone có thể được sử dụng để điều trị bệnh Addison. Về phần mình, dầu Lorenzo, một can thiệp chế độ ăn kiêng, vẫn là một phương pháp điều trị gây tranh cãi với rất ít bằng chứng lâm sàng để hỗ trợ việc sử dụng nó.

Cấy ghép tế bào gốc

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là một quá trình phức tạp, trong đó một đứa trẻ mắc ALD sẽ lần đầu tiên được tiếp xúc với hóa trị liệu liều cao và có thể bức xạ để làm suy yếu hệ thống miễn dịch để nó không từ chối các tế bào gốc được hiến tặng. Sau đó, các tế bào bắt nguồn từ một người hiến phù hợp sẽ được thu hoạch từ tủy xương hoặc máu lưu thông và truyền vào người nhận.

Khi tủy xương bắt đầu "thông qua" các tế bào này, nó sẽ bắt đầu sản xuất các protein có thể phá vỡ VLCFA tích lũy, thường là trong vòng vài tháng hoặc thậm chí vài tuần.

Trong khi HSCT đã được chứng minh là kéo dài cuộc sống và ngăn ngừa các khía cạnh tàn phá hơn của ALD, hiệu quả của việc điều trị có thể khác nhau. Hơn nữa, quá trình này đòi hỏi rất nhiều đến nỗi một số trẻ em, bị tước bỏ hệ thống phòng thủ miễn dịch, sẽ chết vì nhiễm trùng trước khi có thể đạt được lợi ích của việc điều trị. Chính vì lý do này mà HSCT chỉ được thực hiện nếu các triệu chứng của ALD não phát triển, cụ thể là ở bé trai hoặc nam giới.

Ca ghép thành công đầu tiên diễn ra vào năm 1990, và có nhiều người khác kể từ đó. Con trai phản ứng tốt hơn người lớn và thường chứng minh sự cải thiện rõ rệt về điểm số Loes của họ. Mặc dù cấy ghép không nhất thiết phải cải thiện tất cả các triệu chứng, nhưng nó dường như ngăn chặn sự suy giảm thêm chức năng thần kinh hoặc tâm thần, theo nghiên cứu từ Đại học Minnesota.

Một điều mà HSCT không khôi phục là suy tuyến thượng thận.

Khi được thực hiện ở nam giới, HSCT dường như dừng lại thay vì các triệu chứng đảo ngược của ALD. Trong khi chức năng tinh thần thường được ổn định, các chức năng vận động có xu hướng xấu đi mặc dù điều trị. Hơn nữa, theo một nghiên cứu từ Bệnh viện Maler-Enfants Malades ở Paris, nguy cơ tử vong liên quan đến cấy ghép là rất cao. Trong số 14 con đực trưởng thành được đưa vào nghiên cứu, có 6 con chết do hậu quả trực tiếp của nhiễm trùng sau ghép.

Liệu pháp thay thế hormone

Vì suy tuyến thượng thận, bệnh a.k.a. Addison, không thể đảo ngược bằng ghép tế bào gốc, nên điều trị thay thế hormone (HRT) để thay thế hormone không được sản xuất bởi tuyến thượng thận. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, điều này có thể liên quan đến:

• Thuốc corticosteroid đường uống như prednison hoặc Cortef (hydrocortison) uống một đến ba lần mỗi ngày
• Florinef uống (fludrocortisone acetate) uống một hoặc hai lần mỗi ngày

Có thể tiêm Corticosteroid nếu bạn không thể dung nạp các phiên bản uống.Tác dụng phụ của HRT bao gồm buồn nôn, nhức đầu, mất ngủ, thay đổi tâm trạng, làm lành vết thương chậm, dễ bầm tím, yếu cơ, thay đổi kinh nguyệt, co thắt và phát triển huyết áp cao, loãng xương hoặc tăng nhãn áp.

Dầu Lor-ca

Dầu Lorenzo là một phương pháp điều trị được phát triển bởi Augusto và Michaela Odone vào năm 1985 như là một nỗ lực cuối cùng để chữa trị cho con trai của họ, Lorenzo, người đã trải qua các triệu chứng não nghiêm trọng của ALD. Việc điều trị, bao gồm dầu hạt cải và dầu ô liu, ban đầu được cho là dừng lại, và thậm chí đảo ngược, quá trình của bệnh.

Trên thực tế, trong khi dầu Lorenzo có thể bình thường hóa nồng độ VLCFA trong máu, việc sử dụng nó đã không được chứng minh là làm suy giảm thần kinh chậm hoặc cải thiện chức năng tuyến thượng thận. Điều này cho thấy rằng VLCFA đóng vai trò ít hơn trong sự tiến triển của bệnh một khi nó đã được thiết lập.

Ngoài ra, không có bằng chứng nào cho thấy dầu của Lorenzo có thể ngăn ngừa hoặc trì hoãn sự phát triển của ALD ở những người bị đột biến ABCD1 không có triệu chứng, nhấn mạnh thêm chúng ta vẫn cần tìm hiểu về căn bệnh này.