Tổng quan và điều trị ung thư phổi ALK

Nếu bác sĩ của bạn đã nói với bạn rằng bạn bị sắp xếp lại ALK hoặc ung thư phổi dương tính với ALK, bạn có thể cảm thấy như bạn đang ở một quốc gia nói tiếng nước ngoài mà không cần người phiên dịch. Chính xác thì ALK là gì, sự sắp xếp lại ALK phổ biến như thế nào và những người bị ung thư phổi dương tính với ALK được điều trị như thế nào?

Định nghĩa về đột biến ALK

Sắp xếp lại ALK là một bất thường trong gen có thể xảy ra trong các tế bào ung thư như tế bào ung thư phổi. Khi xem xét nhanh, gen là bộ phận của nhiễm sắc thể trong DNA của chúng ta, mã hóa cho những thứ như màu mắt và màu tóc của chúng ta. Chúng cũng là bản kế hoạch chi tiết cho các protein chạy các quá trình giữ cho cơ thể chúng ta hoạt động trơn tru hoặc khiến các tế bào phân chia và phát triển.

Tế bào ung thư là những tế bào đã trải qua một số đột biến gen Thay đổi gen trong các gen trong quá trình trở thành tế bào ung thư. Giống như con người, mọi bệnh ung thư đều khác nhau và mang những đột biến và thay đổi di truyền khác nhau. Những gen đột biến này lần lượt mã hóa cho các protein bất thường và thực hiện các chức năng bất thường, chẳng hạn như thúc đẩy sự phát triển của bệnh ung thư.

Được phát hiện vào năm 2007, một đột biến ALK là đột biến của một gen có tên ALK (anaplastic lymphoma kinase.) Để chính xác hơn, đột biến này thực sự là một sự sắp xếp lại gen một sự kết hợp của hai gen được gọi là ALK và EML4 (protein liên kết với vi khuẩn như 4.) Gen bất thường này (một gen tổng hợp) lần lượt mã hóa cho một loại protein bất thường gọi là tyrosine kinase (có nhiều loại tyrosine kinase.)

Tyrosine kinase là các enzyme (protein) hoạt động như các sứ giả hóa học, gửi tín hiệu đến trung tâm tăng trưởng tế bào để cho tế bào đó phân chia và nhân lên. Nói một cách đơn giản, tyrosine kinase có động cơ thúc đẩy hoặc điều khiển sự phát triển của bệnh ung thư (các đột biến như gen hợp nhất EML4-ALK được gọi là đột biến trình điều khiển.

Điều thú vị của khám phá này là bây giờ một số bệnh ung thư có thể được điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase, thuốc ngăn chặn tyrosine kinase (trong trường hợp này là protein tổng hợp EML4-ALK) và ức chế sự phát triển của ung thư bằng cách ngăn chặn các tín hiệu cho tế bào chia ra. Bằng cách kiểm soát cơ bản các bệnh ung thư trên cơ sở bệnh ung thư, các loại thuốc này đã cải thiện cuộc sống của một số người mắc bệnh ung thư có đột biến ALK.

Một số người quen thuộc với một đột biến khác được tìm thấy ở một số người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, được gọi là đột biến EGFR. Đột biến này cũng dẫn đến sự hình thành các protein tyrosine kinase bất thường và chất ức chế tyrosine kinase của EGFR Tarceva (erlotinib) đã kéo dài cuộc sống của nhiều người bị ung thư phổi có khối u dương tính với đột biến này.

Ung thư phổi ALK dương tính là gì?

Ung thư phổi ALK dương tính đề cập đến những người bị ung thư phổi xét nghiệm dương tính với đột biến ALK (gen hợp nhất EML4-ALK.) Đột biến này xuất hiện ở 3-5% số người mắc ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Điều đó có vẻ như là một con số nhỏ thoạt nhìn, nhưng xét về số lượng lớn người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi mỗi năm ở Hoa Kỳ (ước tính là hơn 200.000 vào năm 2017), con số đó thực sự khá lớn.

Sắp xếp lại ALK chỉ thấy trong ung thư phổi?

Gen hợp nhất EML4-ALK này cũng được tìm thấy ở một số người mắc u nguyên bào thần kinh và u lympho tế bào lớn anaplastic.

Làm rõ đột biến ở người bị ung thư

Một điểm khó hiểu và quan trọng cần lưu ý là gen hợp nhất EML4-ALK không phải là đột biến di truyền như đột biến BRCA1 và BRCA2 ở một số người bị ung thư vú (và một số bệnh ung thư khác.) Những người bị ung thư phổi dương tính với EML4 Gen hợp nhất -ALK không được sinh ra với các tế bào có đột biến này và không thừa hưởng xu hướng có đột biến này từ cha mẹ của chúng. Thay vào đó, đây là một đột biến mắc phải phát triển ở một số tế bào ung thư như là một phần của sự phát triển ung thư.

Chẩn đoán

Một đột biến ALK được chẩn đoán bằng cách định hình phân tử một mẫu của khối u. Điều quan trọng trong việc thực hiện xét nghiệm này là cung cấp đủ mô từ sinh thiết phổi hoặc phẫu thuật ung thư phổi. Các nhà nghiên cứu cũng đang xem xét các cách để xác định xem có đột biến ALK hay không trước khi xét nghiệm di truyền được thực hiện, hoặc có thể thay thế cho xét nghiệm di truyền. Một vài điều cho thấy đột biến ALK có thể có mặt bao gồm:

• Bloodwork: Một xét nghiệm gọi là CEA (kháng nguyên carcinoembryonic) có xu hướng âm tính ở những người có đột biến ALK.
• X quang: Trong một nghiên cứu, các khối u dương tính với ALK xuất hiện rắn và không có thứ gọi là xuất hiện thủy tinh mài. Ngược lại, 50 phần trăm những người không bị đột biến đã có các nghiên cứu X quang với hình dạng thủy tinh mài.

Tuy nhiên, tại thời điểm này, hồ sơ phân tử (xét nghiệm di truyền) vẫn là thử nghiệm tốt nhất và là tiêu chuẩn chăm sóc.

Ai có khả năng bị đột biến ALK?

Các loại đột biến xuất hiện trong ung thư phổi khác nhau tùy thuộc vào loại ung thư phổi.Các gen tổng hợp EML4-ALK rất phổ biến ở những người mắc loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ gọi là ung thư biểu mô tuyến phổi. Điều đó nói rằng, trong những trường hợp hiếm gặp, ALK đã được tìm thấy ở những người bị ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi (một loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ) và ung thư phổi tế bào nhỏ.

Cũng có một số người có nhiều khả năng có gen tổng hợp ALK. Điều này bao gồm những bệnh nhân trẻ tuổi hơn, những người chưa bao giờ hút thuốc (hoặc hút rất ít), phụ nữ và những người có dân tộc Đông Á. Trong một nghiên cứu gần đây, người ta thấy rằng những bệnh nhân dưới 40 tuổi được xét nghiệm dương tính với gen tổng hợp EML4-ALK gần 50% thời gian (trái ngược với 3 đến 5% số người ở mọi lứa tuổi bị ung thư phổi.)

Ai nên được kiểm tra đột biến ALK (Sắp xếp lại)?

Một số tổ chức đã làm việc cùng nhau để phát triển các hướng dẫn về người nên được kiểm tra đột biến ALK. Sự đồng thuận là tất cả các bệnh nhân mắc ung thư biểu mô tuyến giai đoạn tiến triển nên được xét nghiệm cả hai đột biến ALK và EGFR, bất kể giới tính, tiền sử hút thuốc, các yếu tố nguy cơ khác và chủng tộc.

Một hạn chế là một số khối u có các khu vực dường như là các loại ung thư phổi khác nhau. Ví dụ, mô trong một phần của sinh thiết có thể trông giống như ung thư biểu mô tuyến và mô trong một phần khác của mẫu sinh thiết có thể trông giống như ung thư phổi tế bào nhỏ.

Có một số trường hợp ngoại lệ các bác sĩ có thể thực hiện theo các hướng dẫn này. Ví dụ, xét nghiệm có thể được khuyến nghị cho những người chưa bao giờ hút thuốc, mặc dù loại ung thư phổi của họ dường như không phải là ung thư tuyến. Những hướng dẫn này có thể sẽ thay đổi khi có nhiều thông tin hơn về các đột biến này và các đột biến khác được phát hiện và các phương pháp điều trị tiếp theo được phát triển.

Ung thư phổi ALK được điều trị như thế nào?

Mặc dù sự sắp xếp lại ALK trong ung thư phổi mới được phát hiện vào năm 2007, một phương pháp điều trị (hiện là bốn) cho những người có đột biến này (và cũng bị ung thư phổi di căn) đã được FDA chấp thuận. Sự chấp thuận này của FDA - chỉ 4 năm sau khi phát hiện ra sự sắp xếp lại - rất thú vị trong bối cảnh các phương pháp điều trị ung thư phổi đã giúp tăng tỷ lệ sống sót đáng kể trong vài thập kỷ qua.

Lịch sử của thuốc ức chế ALK

Hãy bắt đầu bằng cách nói về loại thuốc đầu tiên được phê duyệt, và sau đó nói về các loại thuốc bổ sung đã được phê duyệt hoặc đang trong các thử nghiệm lâm sàng cho những người sắp xếp lại ALK

Làm thế nào nó hoạt động?

Thuốc Xalkori (crizotinib) là một chất ức chế tyrosine kinase. Trong trường hợp này, Xalkori liên kết với thụ thể tyrosine kinase trên bề mặt tế bào ung thư phổi và ức chế protein ALK bất thường. Một cách dễ hiểu hơn là nghĩ về thụ thể tyrosine kinase như một khóa và protein tyrosine kinase (được tạo ra bởi gen bất thường) như là một chìa khóa. Những người có đột biến ALK có một khóa bất thường. Khi khóa được chèn vào, tín hiệu của điểm được gửi đến trung tâm tăng trưởng để phân chia tế bào mà không dừng lại. Các loại thuốc như Xalkori hoạt động bằng cách chặn lỗ khóa - giống như khi bạn lấp đầy lỗ khóa trên cửa trước bằng bê tông. Vì khóa (protein bất thường) không thể vào khóa (liên kết với thụ thể), tín hiệu cho tế bào phân chia và phát triển không bao giờ đến trạm điều khiển và sự phân chia tế bào (sự phát triển của khối u) bị dừng lại.

Nó hoạt động tốt như thế nào?

Các nghiên cứu đã tìm thấy rằng điều trị với Xalkori dẫn đến tỷ lệ sống không tiến triển trung bình từ 7 đến 10 tháng. Có khoảng 50 đến 60% tỷ lệ đáp ứng với thuốc. Điều này có vẻ không ấn tượng, đặc biệt khi so sánh với các phương pháp điều trị một số bệnh ung thư khác, nhưng đáng chú ý là những người trong các nghiên cứu này đã nhận được và thất bại trong hóa trị liệu trước đó và tỷ lệ đáp ứng dự kiến ​​đối với hóa trị truyền thống tiếp theo sẽ chỉ ở mức trung bình khoảng 10% sống sót tiến triển trong khoảng 3 tháng.

Mặc dù tỷ lệ đáp ứng với Xalkori tốt hơn so với hóa trị tiêu chuẩn, các nghiên cứu đã tìm thấy rằng Xalkori làm tăng tỷ lệ sống sót chung. Tuy nhiên, trong khi sự sống còn là quan trọng, chất lượng cuộc sống cũng quan trọng. Trì hoãn sự tiến triển của ung thư có khả năng làm giảm các triệu chứng liên quan đến ung thư và trên thực tế, bệnh nhân được điều trị bằng Xalkori có ít triệu chứng liên quan đến ung thư phổi hơn (ít khó thở, đau ngực và mệt mỏi.) Cũng không chắc liệu nghiên cứu này có đánh giá chính xác không tỷ lệ sống sót kể từ khi những người trong nghiên cứu này được phép chuyển sang sử dụng chéo và sử dụng phương pháp điều trị khác nếu các triệu chứng của họ tiến triển. Nhiều người đã ngừng hóa trị và chuyển sang dùng crizotinib so với cách khác.

Các chất ức chế ALK khác

Kể từ khi Xalkori được chấp thuận, các loại thuốc khác đã được phê duyệt để điều trị ung thư phổi dương tính với ALK. Bao gồm các:

• Zykadia (ceritinib)
• Alectinib (alencensa)

Ngoài ra, một loại thuốc mới để giải quyết ung thư phổi dương tính ALK, Alunbrig (brigatnib) đã được phê duyệt ngày 28 tháng 4 năm 2017. Vào tháng 11 năm 2018 thuốc Thùy (loratinib) đã được chấp thuận cho những người trước đây được điều trị bằng các thuốc ức chế ALK khác, và được phát hiện là có hiệu quả ở khoảng một nửa số người đã kháng thuốc khác trong nhóm này. Thời gian hành động trung bình là 12,5 tháng.

So sánh các chất ức chế ALK thế hệ đầu và thế hệ tiếp theo

Vào thời điểm hiện tại, người ta nghĩ rằng alectinib mang lại khả năng sống tiến triển lâu hơn so với crizotinib (25,7 tháng so với 10,4 tháng) và có ít tác dụng phụ hơn, vì vậy có thể là lựa chọn đầu tiên tốt hơn. Ngoài ra, một nghiên cứu năm 2018 được công bố trong Tạp chí Y học New England phát hiện ra rằng brigatinib vượt trội so với dòng đầu tiên của crizotinib. Trong nghiên cứu này, 71 phần trăm số người phản ứng với brigatinib vs.61 với crizotinib và brigatinib có liên quan đến nguy cơ tiến triển và tử vong thấp hơn 51%. Điều đó nói rằng, điều quan trọng là nói chuyện với bác sĩ ung thư của bạn về loại thuốc nào có khả năng làm việc tốt nhất cho bạn.

Mục tiêu: Kiểm soát không chữa bệnh

Điều quan trọng cần lưu ý là các chất ức chế tyrosine kinase không phải là thuốc chữa ung thư phổi, mà là một thứ cho phép khối u được giữ lại trong kiểm tra, vì thuốc trị tiểu đường có thể kiểm soát bệnh nhưng không chữa được. Hy vọng rằng trong tương lai, ung thư phổi, ít nhất là một số loại có đột biến nhất định, có thể được điều trị như các bệnh mãn tính khác như bệnh tiểu đường.

Kháng chiến

Thật không may, mặc dù hơn một nửa số người đáp ứng tốt với điều trị, sức đề kháng hầu như luôn phát triển theo thời gian và thuốc mất hiệu quả. Đối với những người phát triển sức đề kháng, vẫn có những lựa chọn có sẵn. Alectinib đã được cấp chỉ định đột phá vào năm 2013 đối với những người bị ung thư phổi dương tính với ALK kháng crizotinib. Vào tháng 3 năm 2014, một loại thuốc khác - Zykadia (ceritinib) - đã được FDA cấp phép điều trị đột phá. Tỷ lệ phản hồi ban đầu đối với Zykadia tương tự như với Xalkori. Ngoài ra - nhiều người đã phát triển đề kháng với Xalkori đã trả lời Zykada. Lorbrena đã được phê duyệt vào tháng 11 năm 2018 cho những người đã phát triển đề kháng với các loại thuốc khác trong nhóm này. Các loại thuốc mới đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cho những người phát triển đề kháng và một số nhà nghiên cứu hy vọng rằng trong tương lai bệnh nhân có thể được điều trị theo cách liên tiếp với các thuốc này khi kháng thuốc phát triển.

Ngoài ra, các khối u thường thay đổi (phát triển đột biến mới) theo thời gian. Đôi khi, một loại thuốc nhắm vào một đột biến có thể điều trị khác (như EGFR) có thể hoạt động ngay cả khi một khối u ban đầu không dương tính với đột biến EGFR. Hy vọng rằng trong tương lai gần, chúng ta sẽ có thể điều trị ung thư phổi, ít nhất là với tiểu loại này giống như cách chúng ta điều trị các bệnh mãn tính khác.

Thuốc nào là tốt nhất?

Các thử nghiệm lâm sàng hiện đang được tiến hành để cố gắng tìm hiểu thêm về loại thuốc nào trong bốn loại thuốc hiện có hiệu quả nhất. Có một số bằng chứng cho thấy các loại thuốc mới hơn (cả với sự sắp xếp lại ALK và với các đột biến khác) có thể điều trị tốt hơn di căn lên não. Do sự hiện diện của hàng rào máu não, một loạt các mao mạch được dệt chặt ngăn ngừa nhiều chất độc (bao gồm cả hóa trị liệu và liệu pháp nhắm mục tiêu) xâm nhập vào não, nhiều loại thuốc chúng ta hiện có để điều trị ung thư phổi không hiệu quả đối với não di căn. Đối với những người chỉ có một vài di căn não, xạ trị não lập thể (SBRT) hoặc dao mạng đã đưa ra một lựa chọn để điều trị những điều này, nhưng lý tưởng nhất là trong tương lai, chúng ta sẽ có những loại thuốc có thể giải quyết tốt hơn.

Thận trọng về việc bổ sung vitamin E

Chúng tôi luôn cảnh báo mọi người về việc sử dụng bất kỳ chất bổ sung nào trong khi điều trị ung thư mà không nói chuyện với bác sĩ ung thư trước, và điều này rất quan trọng với crizotinib (và có thể cả các liệu pháp nhắm mục tiêu khác). Vào năm 2018, người ta đã phát hiện ra rằng một thành phần của vitamin E được gọi là a-tocopherol có thể can thiệp đáng kể vào việc điều trị bằng crizotinib. Vitamin E (hoặc ít nhất là thành phần này) vừa làm suy yếu hoạt động của crizotinib, vừa ức chế sự chết tế bào ung thư do crizotinib. Điều này dường như chỉ đúng với a-tocopherol chứ không phải thành phần vitamin E khác như y-tocopherol. Điều đó nói rằng, nhiều chất bổ sung vitamin E và các chất bổ sung vitamin khác có chứa vitamin E thường có a-tocopherol là thành phần hàng đầu.

Tác dụng phụ của điều trị

Cũng như rất nhiều phương pháp điều trị ung thư, các loại thuốc như Xalkori có tác dụng phụ. Rất may nhiều trong số này nhẹ hơn nhiều so với những gì mọi người trải qua trong quá trình hóa trị truyền thống. Các triệu chứng phổ biến nhất mà mọi người gặp phải trên Xalkori bao gồm các vấn đề về thị giác, tiêu chảy, buồn nôn, khó thở và xét nghiệm chức năng gan bất thường. Một tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng đã được ghi nhận là sự phát triển của bệnh phổi kẽ có thể gây tử vong.

Tác dụng phụ với brigatinib là mối quan tâm lớn hơn một chút so với những người có crizotinib, và bao gồm sự gia tăng các enzyme cơ và tuyến tụy (nhưng không làm tăng tỷ lệ đau cơ).

Tương lai

Gen hợp nhất ALK là một trong nhiều đột biến có trong các tế bào ung thư phổi. Hy vọng rằng khi những điều này được hiểu rõ hơn, các phương pháp điều trị nhắm mục tiêu mới sẽ trở nên khả dụng, nó sẽ không chỉ chống lại sự kháng thuốc mà còn nhắm vào các bất thường khác (đột biến trình điều khiển) trong các tế bào ung thư. Liên quan đến crizotinib, nó đã nghĩ rằng loại thuốc này cũng có thể giúp một số người không có gen hợp nhất ALK nhưng có các gen tyrosine kinase bất thường khác (chẳng hạn như sắp xếp lại ROS1).

Nhận xét cuối cùng

Để các loại thuốc được sử dụng nhắm mục tiêu đột biến như ALK, những người bị ung thư phổi phải được kiểm tra đột biến. Mặc dù hướng dẫn khuyến nghị thử nghiệm cho tất cả mọi người mắc ung thư biểu mô tuyến tiên tiến và việc sử dụng công nghệ này ngày càng tăng, nhưng vẫn có nhiều người không bao giờ được cung cấp xét nghiệm.

Có một vài lý do cho việc này. Một là đây là một lĩnh vực y học thay đổi rất nhanh, và không có bác sĩ nào có thể đứng đầu trong mọi phát hiện mới. Hỏi câu hỏi. Thực hiện một nghiên cứu nhỏ (hoặc có một người bạn hoặc người thân yêu nghiên cứu khối u của bạn.) Cân nhắc việc có ý kiến ​​thứ hai tại một trung tâm ung thư nhìn thấy một khối lượng lớn bệnh nhân ung thư phổi.

Một mối quan tâm khác là chi phí. Các loại thuốc mới hơn nhắm mục tiêu bất thường trong các tế bào ung thư thường đi kèm với một mức giá dốc. Nhưng có những lựa chọn có sẵn. Đối với những người không có bảo hiểm, có các chương trình của chính phủ cũng như tư nhân có thể giúp đỡ. Đối với những người có bảo hiểm, các chương trình hỗ trợ đồng thanh toán có thể giúp giảm chi phí.Trong một số trường hợp, nhà sản xuất thuốc có thể cung cấp thuốc với chi phí giảm. Và quan trọng, là một người tham gia thử nghiệm lâm sàng, thuốc men, cũng như thăm khám tại văn phòng, thường được cung cấp miễn phí.

Như một lưu ý cuối cùng, cho dù bạn học được bao nhiêu từ đội ngũ y tế của mình, không có gì giống như nghe từ những người thực sự đã ở đó và nhận được các phương pháp điều trị mà bạn có khả năng nhận được. Kiểm tra các nhóm hỗ trợ cho những người bị ung thư phổi và hỏi xem có ai khác bị đột biến ALK không. Một số tổ chức như LUNGevity có dịch vụ phù hợp (LUNGevity LifeLine) trong đó họ thậm chí có thể kết hợp bạn với người bị ung thư phổi có loại và giai đoạn tương tự của khối u.