Ung thư phổi với đột biến gen EGFR: Chẩn đoán và điều trị

Đột biến EGFR là gì và tại sao nó quan trọng với ung thư phổi? Điều này được thử nghiệm như thế nào và nó được điều trị như thế nào? Ai thường có đột biến EGFR và điều đó có ý nghĩa gì đối với tiên lượng của bạn?

Tổng quan

Ung thư phổi dương tính với EGFR là ung thư phổi có kết quả xét nghiệm dương tính với đột biến gen EGFR. EGFR là viết tắt của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô, một loại protein có trên bề mặt của cả tế bào ung thư tế bào bình thường như tế bào ung thư phổi.

Đột biến EGFR là phổ biến nhất ở những người mắc ung thư biểu mô tuyến phổi (một dạng ung thư phổi không phải tế bào nhỏ), phổ biến hơn với ung thư phổi ở những người không hút thuốc, và phổ biến ở phụ nữ hơn nam giới.

Đột biến trong gen mã hóa cho EGFR là đột biến gen có thể hành động phổ biến nhất ở những người bị ung thư phổi, nghĩa là đây là thay đổi di truyền phổ biến nhất trong đó có các phương pháp điều trị trực tiếp nhắm vào các tế bào ung thư phổi. Những tiến bộ to lớn đã được thực hiện trong điều trị ung thư phổi với hồ sơ phân tử đặc biệt này trong những năm gần đây. Bắt đầu với sự chấp thuận của Iressa (gefitinib) vào năm 2003, tại thời điểm chúng ta vẫn còn ít hiểu biết về EGFR, gần một nửa số thuốc mới được phê duyệt để điều trị ung thư phổi kể từ năm 2016 đã đề cập đến hồ sơ phân tử cụ thể này.

Đột biến EGFR là gì?

Một đột biến EGFR đề cập đến một đột biến (thiệt hại) đối với phần DNA trong tế bào ung thư phổi mang "công thức" để tạo ra protein EGFR (thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì). Hạt nhân của mỗi tế bào của chúng ta chứa DNA của chúng ta, từ đó được tạo thành từ các gen. Những gen này hoạt động như một bản thiết kế cho tất cả các protein được sản xuất trong cơ thể chúng ta. Nói cách khác, gen của chúng ta giống như các từ trong sách hướng dẫn mô tả cách xây dựng tất cả các thành phần của cơ thể chúng ta.

Một số protein được tạo ra bằng cách sử dụng các hướng dẫn di truyền này có liên quan đến quá trình điều chỉnh sự tăng trưởng và phân chia tế bào. Khi một gen mang các hướng dẫn để tạo ra EGFR bị hư hỏng, đột biến, nó được dịch thành các protein bất thường.

trong trường hợp này, các protein thụ thể tăng trưởng biểu mô bất thường (EGFR). Những protein bất thường này, lần lượt, thực hiện chức năng "bất thường" trong việc điều chỉnh sự phát triển của tế bào. Có một số cách khác nhau trong đó gen này có thể bị đột biến (xem bên dưới).

Chính xác thì EGFR là gì?

Các tế bào của chúng tôi có nhiều kháng nguyên (protein duy nhất) trên bề mặt. EGFR (thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì) là một trong những protein được tìm thấy trên bề mặt tế bào ung thư cũng như các tế bào bình thường. EGFR có thể được coi là một công tắc đèn. Khi các yếu tố tăng trưởng (trong trường hợp này là tyrosine kinase) gắn vào EGFR ở bên ngoài tế bào, dẫn đến tín hiệu được gửi đến nhân của tế bào bảo nó phát triển và phân chia.

Trong một số tế bào ung thư, protein này được biểu hiện quá mức. Kết quả tương tự với một công tắc đèn được đặt ở vị trí "bật", bảo một tế bào tiếp tục phát triển và phân chia ngay cả khi cần dừng lại. Theo cách này, một đột biến EGFR đôi khi được gọi là "đột biến kích hoạt".

Bây giờ chúng tôi có sẵn các loại thuốc ức chế tyrosine kinase có sẵn, đặc biệt là "nhắm mục tiêu" protein này vào một số tế bào ung thư. Những loại thuốc này ngăn chặn các tín hiệu đi vào bên trong tế bào và sự phát triển của tế bào dừng lại.

Các yếu tố rủi ro và tỷ lệ

Một đột biến EGFR có ở khoảng 15 phần trăm những người bị ung thư phổi ở Hoa Kỳ, mặc dù con số này tăng lên 35 đến 50 phần trăm ở những người gốc Đông Á.

Nó thường được tìm thấy ở những người mắc loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ gọi là ung thư biểu mô phổi.(Những bệnh ung thư này còn được gọi là "ung thư phổi không phải tế bào nhỏ không vảy.) Hiện nay, khoảng 85% ung thư phổi là ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, và trong số đó, hơn 50% là ung thư biểu mô tuyến phổi.

Đột biến EGFR là:

• Phổ biến hơn ở phụ nữ hơn nam giới. (Có nhiều sự khác biệt khác giữa ung thư phổi ở phụ nữ và ung thư phổi ở nam giới,)
• Phổ biến nhất ở những người mắc ung thư biểu mô tuyến phổi (nhưng có thể tìm thấy ở những người mắc các loại phụ khác của ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.)
• Thường thấy ở những người không bao giờ hút thuốc hoặc những người chỉ hút thuốc nhẹ. (Một người không bao giờ hút thuốc được định nghĩa là người đã hút 100 điếu thuốc hoặc ít hơn trong suốt cuộc đời của họ.) Trong khi 15% bệnh ung thư phổi biểu hiện tổng thể là EGFR, ung thư phổi ở những người không hút thuốc có nhiều khả năng bị đột biến này.
• Phổ biến hơn ở người trẻ tuổi bị ung thư phổi. (Đột biến EGFR có ở khoảng 50 phần trăm bệnh ung thư phổi ở người trẻ tuổi.)
• Là phổ biến hơn ở người châu Á, đặc biệt là người di sản Đông Á.
• Ít phổ biến hơn ở người Mỹ gốc Phi so với người da trắng.

Kiểm tra gen

Bây giờ đề nghị rằng tất cả mọi người với ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, đặc biệt là ung thư biểu mô tuyến phổi, có cấu hình phân tử (xét nghiệm gen) được thực hiện trên các khối u của họ để tìm kiếm sự hiện diện của các bất thường di truyền trong các tế bào ung thư phổi của họ.

Có thể khó hiểu khi nghe về đột biến gen trong các tế bào ung thư của bạn với tất cả các cuộc nói chuyện về gen và ung thư vú. Tuy nhiên, trái ngược với đột biến gen di truyền, những đột biến mà bạn mang từ khi sinh ra, tuy nhiên, các đột biến được tìm thấy với hồ sơ phân tử là đột biến gen thu được (đột biến soma.) Những đột biến này không xuất hiện khi sinh ra trong quá trình một tế bào trở thành một tế bào ung thư.

Các tế bào ung thư có thể có nhiều đột biến, nhưng chỉ một vài trong số chúng có liên quan trực tiếp đến quá trình ung thư. Những đột biến này dẫn đến việc sản xuất các protein bất thường hướng dẫn sự tăng trưởng và phát triển của tế bào ung thư. Những protein bất thường này "thúc đẩy" sự phát triển và lan rộng của ung thư và do đó các đột biến gen chịu trách nhiệm sản xuất của chúng được gọi là "đột biến trình điều khiển". Một số, nhưng không phải tất cả các "đột biến trình điều khiển" cũng là đột biến có thể nhắm mục tiêu "hoặc" đột biến có thể hành động "trong đó đề cập đến thực tế rằng chúng có thể được nhắm mục tiêu bởi một loại thuốc.

Người ta ước tính rằng đột biến trình điều khiển có mặt ở 60 phần trăm những người mắc ung thư biểu mô tuyến phổi, và con số này, cũng như đột biến trình điều khiển trong các dạng ung thư phổi khác, dự kiến ​​sẽ tăng lên khi sự hiểu biết của chúng ta về sinh học ung thư tăng lên. Đột biến trình điều khiển phổ biến bao gồm:

• Đột biến gen
• Sắp xếp lại ALK
• Sắp xếp lại ROS1
• Khuếch đại MET
• Đột biến KRAS
• Đột biến HER2

Đối với một số trong những bất thường này, các liệu pháp nhắm mục tiêu hiện có sẵn. Những loại thuốc này nhắm mục tiêu các tế bào ung thư đặc biệt và thường có ít tác dụng phụ hơn so với các loại thuốc hóa trị truyền thống Các loại thuốc nhắm mục tiêu tất cả các tế bào phát triển nhanh chóng.

Ngoài ra, các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện cho các loại đột biến và thay đổi di truyền khác cũng như các loại ung thư phổi khác nhau. Nói chung, mọi người thường không có nhiều hơn một trong những đột biến này. Ví dụ, không có khả năng (nhưng không phải là không thể) đối với người bị đột biến gen EGFR cũng có sự sắp xếp lại ALK hoặc đột biến KRAS trong các tế bào ung thư phổi của họ.

Chẩn đoán

Sinh thiết mô

Để xét nghiệm gen được thực hiện, một mẫu khối u của bạn sẽ cần phải được lấy. Hầu hết thời gian, xét nghiệm đòi hỏi một mẫu mô thu được trong khi sinh thiết phổi. Điều này có thể được thực hiện thông qua sinh thiết kim, trong khi nội soi phế quản hoặc qua sinh thiết phổi mở. Đôi khi xét nghiệm được thực hiện trên một khối u đã được loại bỏ hoàn toàn trong phẫu thuật ung thư phổi.

Sinh thiết lỏng

Vào tháng 6 năm 2016, một xét nghiệm sinh thiết lỏng mới đã được phê duyệt để phát hiện đột biến EGFR. Không giống như các sinh thiết mô xâm lấn hơn, xét nghiệm này có thể được thực hiện thông qua xét nghiệm máu đơn giản. Vào thời điểm hiện tại, các xét nghiệm này vẫn được coi là nghiên cứu và không được sử dụng một mình để hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư phổi, nhưng mang lại nhiều hứa hẹn. Hy vọng rằng các xét nghiệm này sẽ cung cấp tùy chọn theo dõi những người bị ung thư phổi dương tính với EGFR trong thời gian thực trong tương lai. Vào thời điểm hiện tại, chúng ta chỉ biết rằng một khối u đã trở nên kháng với các phương pháp điều trị nhắm vào EGFR khi nó không đáp ứng (bắt đầu phát triển hoặc lan rộng) trên quét phổi. Sinh thiết lỏng sẽ cho các bác sĩ cơ hội tìm hiểu một khối u đã trở thành kháng thuốc và do đó thay đổi thành một liệu pháp hiệu quả hơn sớm hơn bây giờ.

Thay đổi di truyền trong các tế bào ung thư

Để hiểu rõ hơn về hồ sơ phân tử và các liệu pháp nhắm mục tiêu cho bệnh ung thư phổi, thật hữu ích khi xác định một vài nguyên tắc di truyền cơ bản. Có một số loại thay đổi di truyền khác nhau có thể xảy ra trong các tế bào ung thư. Bao gồm các:

• Đột biến - Đột biến là sự thay đổi trình tự DNA tạo nên gen.
• Sắp xếp lại - Trong sắp xếp lại, chuỗi DNA được sắp xếp lại.
• Dịch mã - Những thay đổi này xảy ra khi một phần của gen trên một nhiễm sắc thể được di chuyển đến một khu vực khác của DNA.
• Phản ứng tổng hợp gen - Một gen "hợp nhất" xảy ra khi một sự chuyển vị kết hợp hai gen thường không kết hợp với nhau.
• Khuếch đại đề cập đến việc sản xuất nhiều bản sao của một gen và phổ biến trong các tế bào ung thư.

Ngoài ra còn có các loại đột biến khác nhau. Một số trong số này, đơn giản, bao gồm:

• Đột biến điểm - Một đột biến điểm đề cập đến một đột biến trong đó một cơ sở được thay thế cho một cơ sở khác.
• Xóa - Trong một lần xóa, một phần vật liệu di truyền bị mất hoặc bị xóa khỏi gen
• Chèn vào - Trong một phần chèn, một phần vật liệu di truyền được thêm vào gen.

Các loại

Một đột biến EGFR không đề cập đến một bất thường gen đơn lẻ. Thay vào đó, có nhiều loại đột biến EGFR khác nhau, cả về loại đột biến (như được mô tả ở trên) và ở vị trí của đột biến gen. Nói cách khác, có nhiều cách mà EGFR có thể được thay đổi về mặt di truyền

Đột biến trong EGFR có thể xảy ra ở các vị trí khác nhau trong exon 18 đến 21. chung nhất Đột biến EGFR (khoảng 90 phần trăm) là exon 19 lần xóa (thiếu vật liệu di truyền) hoặc exon 21 L858 điểm đột biến. (Xem đột biến T790 dưới đây thường xảy ra với kháng thuốc.)

Điều trị

Hiện tại có ba loại thuốc được FDA phê chuẩn có sẵn để điều trị ung thư biểu mô phổi dương tính với EGFR, cũng như một loại cho ung thư biểu mô tế bào vảy và một loại trị ung thư phổi kháng EGFR dương tính. Những loại thuốc này được gọi là chất ức chế tyrosine kinase. Chúng ngăn chặn hoạt động của protein EGFR.

Các loại thuốc được chấp nhận cho ung thư biểu mô tuyến phổi bao gồm:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Các loại thuốc được chấp thuận cho đột biến T790 bao gồm:

• Tagrisso (osimertinib)

Bạn có thể nghe bác sĩ ung thư của bạn nói về "thế hệ" của những loại thuốc này. Tarceva là một chất ức chế EGFR thế hệ thứ nhất, Gilotrif là thế hệ thứ hai và Tagrisso, một chất ức chế EGFR thế hệ thứ ba.

Thuốc ức chế EGFR cho ung thư biểu mô tuyến phổi

Với bốn loại thuốc đầu tiên có sẵn cho ung thư biểu mô phổi dương tính với EGFR, làm thế nào các bác sĩ chọn loại thuốc ức chế tyrosine kinase nào có thể hoạt động tốt nhất cho bệnh ung thư cụ thể của bạn?

Việc lựa chọn một chất ức chế EGFR cụ thể phụ thuộc phần lớn vào sở thích của bác sĩ ung thư (và vị trí của bạn) Có một số nhỏ bé sự khác biệt Iressa nổi tiếng là có ít tác dụng phụ nhất và có thể được coi là lựa chọn đầu tiên cho người mắc các bệnh chính khác hoặc ở người già. Ngược lại, Gilotrif có thể có tác dụng phụ lớn hơn (đặc biệt là lở miệng) nhưng cũng có thể có lợi ích sống sót lớn hơn. Gilotrif cũng có thể hoạt động tốt hơn một chút đối với những người bị xóa gen exon 19.

Đối với những người bị đột biến gen EGFR cũng có di căn não hoặc di căn leptomeningeal, Tagrisso hiện được khuyến cáo là dòng đầu tiên có tỷ lệ thâm nhập cao vào dịch não tủy. (Nhiều loại thuốc không thể đến não và tủy sống vì chúng không thể đi qua hàng rào máu não.)

Tuy nhiên, có nhiều yếu tố khác mà bác sĩ ung thư của bạn sẽ muốn xem xét với bệnh ung thư cụ thể của bạn.

EGFR và ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi

Con đường EGFR cũng có thể được nhắm mục tiêu cho những người bị ung thư biểu mô tế bào vảy của phổi, những người không có đột biến EGFR, nhưng theo một cơ chế khác.

Thay vì đột biến EGFR điều khiển các bệnh ung thư này, sự tăng trưởng thay vào đó liên quan đến Khuếch đại EGFR. Và thay vì sử dụng các chất ức chế tyrosine kinase để nhắm mục tiêu đột biến EGFR, kháng thể chống EGFR là một nhóm các loại thuốc được sử dụng liên kết với EGFR ở bên ngoài tế bào (trong các bệnh ung thư không có đột biến EGFR) để làm gián đoạn đường truyền tín hiệu.

Portrazza (necitumumab) đã được phê duyệt vào năm 2015 cùng với hóa trị liệu cho những người mắc ung thư biểu mô tế bào vảy tiến triển của phổi chưa được điều trị trước đó. Portrazza là một kháng thể đơn dòng (kháng thể nhân tạo) ngăn chặn hoạt động của EGFR. Các loại thuốc điều trị bằng kháng thể chống EGFR giống như các loại thuốc Erbitux (cetuximab) và Vectibix (panitumumab) đã được sử dụng với các bệnh ung thư khác.

Không giống như các loại thuốc được sử dụng cho ung thư biểu mô tuyến ở trên được dùng bằng đường uống, thuốc trị liệu chống EGFR Portrazza được tiêm tĩnh mạch.

Kháng trị

Thật không may, mặc dù ung thư phổi có thể đáp ứng rất tốt với các chất ức chế tyrosine kinase, nhưng chúng hầu như luôn trở nên kháng thuốc theo thời gian. Tuy nhiên, lượng thời gian trước khi kháng thuốc phát triển có thể thay đổi đáng kể. Trong khi thời gian trung bình giữa khi bắt đầu trị liệu và phát triển sức đề kháng là 9 đến 13 tháng, những loại thuốc này vẫn có hiệu quả đối với một số người trong nhiều năm.

Tại thời điểm hiện tại, chúng ta thường phát hiện ra rằng một khối u đã trở nên kháng thuốc khi nó bắt đầu phát triển trở lại hoặc lan rộng. Sinh thiết lặp lại, tiếp theo là hồ sơ phân tử thường được thực hiện tại thời điểm đó. Như đã lưu ý ở trên, hy vọng rằng sinh thiết lỏng sẽ trở thành một cách xác định khi nào một khối u trở nên kháng thuốc trong tương lai.

Điều trị ung thư phổi kháng EGFR dương tính

Giống như có một số loại đột biến EGFR khác nhau, có một số cơ chế mà ung thư có thể trở nên kháng thuốc. Các tế bào ung thư luôn thay đổi và thường phát triển các đột biến khiến chúng kháng lại các loại thuốc đang sử dụng.

Trong khoảng một nửa số người, một đột biến thứ hai, một exon 20 xóa tên là EGFR T790 phát triển. Đột biến này ảnh hưởng đến vùng EGFR mà các chất ức chế tyrosine kinase dòng thứ nhất và thứ hai (như Tarceva) liên kết với, làm cho cả ba loại thuốc trên (Tarceva, Gilotrif và Iressa) không hiệu quả. Đối với những người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ di căn EGFR T790 di căn, thuốc Tagrisso hoặc AZD9291 (osimertinib) hiện đã được phê duyệt. Tuy nhiên, giống như sự kháng thuốc phát triển với thuốc thế hệ thứ nhất, kháng thuốc mắc phải cũng có thể phát triển thành thuốc ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba. Hy vọng, thuốc sẽ tiếp tục được phát triển cho các khối u kháng thuốc, vì vậy nhiều người sẽ có thể sống chung với bệnh ung thư phổi như một dạng bệnh mãn tính, không được chữa khỏi, nhưng được kiểm soát bằng các loại thuốc này.

Liên kết với Bra trong Di căn

Thật không may, do sự hiện diện của hàng rào máu não, một khu vực gồm các tế bào đan chặt, nối các mao mạch trong não. Nhiều loại thuốc này không thể đến được các tế bào ung thư đã di chuyển đến não. Hàng rào máu não được thiết kế để hạn chế khả năng độc tố xâm nhập vào não, nhưng thật không may, thường ngăn ngừa hóa trị liệu và các liệu pháp nhắm mục tiêu cũng đến não. Vì ung thư phổi có xu hướng di căn lên não, đây là một vấn đề đáng kể đối với những người bị ung thư phổi với di căn não.

Một loại thuốc hiện đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng - AZD3759 được thiết kế để thâm nhập qua hàng rào máu não và hy vọng rằng loại thuốc này, hoặc các loại khác được đánh giá, có thể giúp những người mắc bệnh ung thư phổi dương tính đột biến EGFR cũng bị di căn não hoặc bệnh leptomeningeal.

Tác dụng phụ điều trị

Tác dụng phụ phổ biến nhất của thuốc ức chế tyrosine kinase, hiện diện ở khoảng 80% người, là phát ban da. Ít thường xuyên hơn, tiêu chảy cũng có thể xảy ra.

Tarceva (erlotinib) phát ban da (và phát ban từ các chất ức chế tyrosine kinase khác) giống như mụn trứng cá, xảy ra ở mặt, ngực trên và lưng. Theo khía cạnh của phát ban, nếu không có đầu trắng, một loại kem bôi corticosteroid tại chỗ (ví dụ như một loại kem hydrocortison) được sử dụng. Nếu đầu trắng có mặt và phát ban trông có vẻ bị nhiễm trùng, thuốc kháng sinh đường uống được sử dụng. Một số thời gian sẽ giảm liều thuốc.

Các thử nghiệm lâm sàng

Như đã lưu ý trước đó, những tiến bộ to lớn đã được thực hiện trong cả việc xác định các thay đổi di truyền với ung thư phổi và các liệu pháp nhắm mục tiêu để điều trị những thay đổi này. Có nhiều thử nghiệm lâm sàng hiện đang xem xét các loại thuốc khác để điều trị ung thư phổi dương tính đột biến EGFR, cũng như phương pháp điều trị cho những thay đổi phân tử khác trong tế bào ung thư.

Theo Viện Ung thư Quốc gia, những người mắc bệnh ung thư phổi nên cân nhắc tham gia các thử nghiệm lâm sàng. Nhiều loại thuốc hiện đang được sử dụng chỉ là một phần của thử nghiệm lâm sàng chỉ một thời gian ngắn trước đây. Một số tổ chức ung thư phổi đã làm việc cùng nhau để tạo thành một dịch vụ thử nghiệm lâm sàng ung thư phổi cho bất kỳ ai bị ung thư phổi. Thông qua dịch vụ miễn phí này, các bác sĩ lâm sàng có thể kết hợp ung thư phổi cụ thể của bạn với các thử nghiệm lâm sàng diễn ra ở bất cứ đâu trên thế giới.

Hỗ trợ và đối phó

Nếu gần đây, bạn đã được chẩn đoán mắc bệnh ung thư phổi, thì bạn đang làm một trong những điều tốt nhất bạn có thể làm, hãy dành thời gian để tìm hiểu về bệnh ung thư của bạn. Dưới đây là một vài mẹo về cách tìm thông tin ung thư tốt trên mạng, cũng như một số bước đầu tiên cần thực hiện khi bạn mới được chẩn đoán.

Ngoài việc tìm hiểu về căn bệnh ung thư của bạn, học cách biện hộ cho bản thân như một bệnh nhân ung thư đang tạo ra sự khác biệt cho nhiều người. Mặc dù bạn có thể quen với ruy băng hồng hơn ruy băng ung thư phổi trắng, cộng đồng hỗ trợ ung thư phổi, mạnh mẽ và ngày càng mạnh mẽ. Nhiều người thấy hữu ích khi tham gia vào các nhóm hỗ trợ và cộng đồng này không chỉ là một cách để tìm kiếm sự hỗ trợ từ những người đã "ở đó" mà còn là một phương pháp để theo kịp các nghiên cứu mới nhất về căn bệnh này.

Phương pháp điều trị và tỷ lệ sống sót rất cao cho bệnh ung thư phổi đang được cải thiện và có rất nhiều hy vọng. Có nhiều phương pháp điều trị mới được phê duyệt giữa năm 2011 và 2015 so với giai đoạn 40 năm trước năm 2015. Tuy nhiên, ung thư là một cuộc đua marathon, không phải là một cuộc chạy nước rút. Nếu bạn đang đối phó với bệnh ung thư, hãy liên hệ với gia đình và bạn bè của bạn và cho phép họ giúp bạn. Giữ thái độ tích cực với bệnh ung thư đôi khi rất hữu ích, nhưng hãy chắc chắn rằng bạn có một vài người bạn thân, bạn có thể hoàn toàn cởi mở và thể hiện cảm xúc không tích cực và sợ hãi của mình. Nếu đó là người thân yêu của bạn đã được chẩn đoán, hãy kiểm tra những suy nghĩ này về việc sống chung với bệnh ung thư.