Có phải thuốc ức chế PCSK9 là loại thuốc "thần kỳ" mới của Cholesterol?

Một nhóm thuốc chống cholesterol mới. Thuốc ức chế PCSK9 đang tạo ra nhiều tiếng vang trong cộng đồng tim mạch, và các báo cáo khác nhau cho thấy những loại thuốc mới này có thể là sự thay thế tuyệt vời cho những bệnh nhân gặp khó khăn khi dùng statin. Hai chất ức chế PCSK9 đầu tiên là Rep Rep (evolucumab) và Praluent (alirocumab) đã được phê duyệt để sử dụng vào năm 2015.

Các thuốc ức chế PCSK9 thực sự có thể đại diện cho một bước đột phá lớn trong việc giảm cholesterol. Tuy nhiên, sự an toàn và hiệu quả lâu dài của chúng vẫn chưa được thiết lập đầy đủ. Điều đó, và chi phí rất cao của họ, khiến hầu hết các bác sĩ vẫn không chắc chắn về vị trí thích hợp của họ trong y học lâm sàng.

Các chất ức chế PCSK9 hoạt động như thế nào?

Những loại thuốc này ức chế chất điều hòa cholesterol được gọi là "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) trong gan. Bề mặt của các tế bào gan chứa các thụ thể LDL, liên kết các hạt LDL lưu thông (có chứa cholesterol LDL) và loại bỏ chúng khỏi máu. Cả các hạt LDL và các thụ thể LDL sau đó được di chuyển vào các tế bào gan, nơi các hạt LDL bị phá vỡ. Các thụ thể LDL sau đó quay trở lại bề mặt của các tế bào gan, nơi chúng có thể bẫy bẫy nhiều hạt LDL hơn.

PCSK9 là một protein điều hòa cũng liên kết với các thụ thể LDL. Các thụ thể LDL bị ràng buộc bởi PCSK9 không được tái chế trở lại bề mặt tế bào, mà thay vào đó bị phá vỡ bên trong tế bào. Do đó, PCSK9 hạn chế khả năng gan loại bỏ cholesterol LDL ra khỏi máu. Bằng cách ức chế PCSK9, những loại thuốc mới này cải thiện hiệu quả khả năng gan gan để loại bỏ cholesterol LDL và giảm nồng độ LDL trong máu.

Khi một chất ức chế PCSK9 được thêm vào liệu pháp statin liều cao, nồng độ cholesterol LDL thường được điều khiển dưới 50 mg / dL, và thường là 25 mg / dL hoặc ít hơn.

Các chất ức chế PCSK9

Khi protein điều hòa PCSK9 được phát hiện vào đầu những năm 2000, các nhà khoa học ngay lập tức nhận ra rằng việc ức chế protein này sẽ làm giảm đáng kể mức cholesterol LDL. Các công ty dược phẩm ngay lập tức lao vào một cuộc đua phát triển các chất ức chế PCSK9.

Đáng chú ý, hai trong số các loại thuốc này đã được phát triển và thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng: evolucumab (Repatha, được phát triển bởi Amgen) và alirocumab (Praluent, được phát triển bởi Sanofi và Regeneron). Cả hai loại thuốc này đều là kháng thể đơn dòng, được thiết kế để chỉ có tác dụng trên PCSK9, và (về mặt lý thuyết, ít nhất là) không ở đâu khác. Cả hai đều được tiêm dưới da (như liệu pháp insulin), và được tiêm một hoặc hai lần mỗi tháng.

Thử nghiệm lâm sàng với thuốc ức chế PCSK9

Các thử nghiệm lâm sàng sớm được thực hiện với evolucumab (các thử nghiệm OSLER) và với alirocumab (các thử nghiệm ODYSSEY), được thiết kế để đánh giá sự an toàn và khả năng dung nạp của các thuốc mới này.

Trong các thử nghiệm này, hơn 4500 bệnh nhân có mức cholesterol được chứng minh là khó điều trị đã nhận được một hoặc một trong những loại thuốc này. Bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên để sử dụng thuốc ức chế PCSK9 cùng với thuốc statin hoặc thuốc statin đơn thuần. Lưu ý rằng không có bệnh nhân nào chỉ được điều trị bằng thuốc ức chế PCSK9. Tất cả những người tham gia nghiên cứu đã nhận được statin.

Kết quả trong tất cả các thử nghiệm này là cholesterol LDL tương tự đã giảm ở những bệnh nhân sử dụng chất ức chế PCSK9 khoảng 60%, so với nhóm đối chứng được điều trị bằng statin đơn thuần. Những thử nghiệm ban đầu này không được thiết kế đặc biệt để đo lường sự cải thiện kết quả tim mạch, nhưng kết quả quan sát được ở những người ngẫu nhiên nhận được chất ức chế PCSK9 có vẻ đầy hứa hẹn.

Vào cuối năm 2016, nghiên cứu GLAGOV cho thấy, trong 968 người mắc bệnh động mạch vành (CAD) được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng evolocumab cộng với statin hoặc statin, những người nhận evolocumab đã giảm (trung bình) giảm 1% về thể tích trong số các mảng xơ vữa động mạch của họ kết quả khá thuận lợi.

Thử nghiệm lớn đầu tiên được thiết kế để đánh giá kết quả lâm sàng trên thuốc ức chế PCSK9, thử nghiệm FOURIER, được công bố vào đầu năm 2017. Nghiên cứu lớn này đã thu nhận hơn 27.000 người mắc CAD và một lần nữa họ ngẫu nhiên nhận evolocumab cộng với statin so với statin. Sau thời gian theo dõi trung bình 22 tháng, kết quả lâm sàng ở nhóm evolocumab đã được cải thiện đáng kể từ quan điểm thống kê, mặc dù chỉ ở mức độ khiêm tốn. Cụ thể, nguy cơ đau tim đã giảm 1,5%, nguy cơ cần điều trị nội khoa xâm lấn cũng giảm 1,5% và nguy cơ đột quỵ 0,4%. Tỷ lệ tử vong không giảm đáng kể. Mặc dù có khả năng mức độ lợi ích lâm sàng sẽ được cải thiện với thời gian theo dõi lâu hơn, nhưng tài liệu chắc chắn là trường hợp này sẽ mất thêm vài năm nữa.

Tác dụng phụ với thuốc ức chế PCSK9

Trong các nghiên cứu lâm sàng với thuốc ức chế PCSK9, phần lớn bệnh nhân có ít nhất một số tác dụng phụ chủ yếu là phản ứng da tại chỗ tiêm, nhưng phản ứng bất lợi cũng bao gồm đau cơ (tương tự như tác dụng phụ của statin) và các vấn đề về thần kinh (cụ thể là mất trí nhớ và suy giảm trí nhớ). Trong các nghiên cứu ban đầu, tác dụng phụ sau này được thấy ở khoảng 1% bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên với chất ức chế PCSK9.

Tỷ lệ các vấn đề nhận thức, trong khi thấp, đã đưa ra một số cờ cảnh báo. Trong một nghiên cứu phụ về thử nghiệm FOURIER, không có sự khác biệt đáng kể về chức năng nhận thức giữa những người nhận evolocumab cộng với statin, khi so sánh với những người chỉ dùng statin. Tuy nhiên, câu hỏi vẫn là liệu việc đẩy mức cholesterol xuống mức rất thấp trong một thời gian dài có thể làm tăng nguy cơ suy giảm nhận thức hay không, bất cứ loại thuốc nào được sử dụng để làm như vậy. Một lần nữa, theo dõi dài hạn là cần thiết để có cách xử lý tốt hơn cho câu hỏi quan trọng này.

Ức chế PCSK9 trong quan điểm

Các chất ức chế PCSK9 thực sự có thể trở thành một bước đột phá lớn trong điều trị cholesterol và giảm nguy cơ tim mạch. Tuy nhiên, mặc dù tất cả sự nhiệt tình được thể hiện bởi nhiều bác sĩ tim mạch, chúng ta nên giữ mọi thứ trong quan điểm đúng đắn cho đến bây giờ.

Đầu tiên, trong khi kết quả tim mạch với các loại thuốc mới này dường như được cải thiện đáng kể (trong các nghiên cứu tương đối ngắn), mức độ cải thiện cho đến nay không phải là rất lớn. Việc theo dõi lâu dài sẽ là cần thiết để thực sự thấy những loại thuốc này mang lại lợi ích bao nhiêu và đặc biệt là liệu cuối cùng chúng có mang lại lợi ích tử vong lâu dài hay không.

Thứ hai, giống như tất cả các loại thuốc thiết kế hiện đại của người Viking (thuốc được thiết kế riêng cho một mục tiêu phân tử cụ thể), các chất ức chế PCSK9 rất, rất đắt tiền. Việc sử dụng chúng, ít nhất là trong những năm đầu tiên, gần như chắc chắn sẽ chỉ giới hạn ở những người có nguy cơ rất cao và nguy cơ không thể giảm đáng kể khi dùng statin, chẳng hạn như những người bị tăng cholesterol máu gia đình.

Thứ ba, trong khi các loại thuốc này đang được nói đến như là một thay thế cho liệu pháp statin, chúng ta nên lưu ý cẩn thận rằng các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay đã sử dụng chúng ngoài statin, và không thay vì statin. Vì vậy, chúng tôi thực sự không có dữ liệu lâm sàng để cho chúng tôi biết liệu chúng có thể trở thành những chất thay thế statin khả thi hay không.

Thứ tư, trong khi hồ sơ an toàn của thuốc PCSK9 cho đến nay có vẻ đầy hứa hẹn, vẫn còn những câu hỏi mở; đặc biệt, liệu việc thúc đẩy cholesterol đến mức cực thấp trong một thời gian dài có thể trở nên ít nhất là phản tác dụng một phần, đặc biệt là liên quan đến chức năng nhận thức.