Đột biến gen không BRCA làm tăng nguy cơ ung thư vú

Ngoài những đột biến gen BRCA thường được nói đến, có một số lượng đáng kể khác đột biến gen di truyền làm tăng nguy cơ phát triển ung thư vú.Trên thực tế, người ta nghĩ rằng đột biến ở hơn 72 gen góp phần gây ra rủi ro và số lượng đột biến gen không phải BRCA làm tăng nguy cơ ung thư vú dự kiến ​​sẽ tăng lên khi kiến ​​thức về di truyền của bệnh ung thư tăng lên.

Ngoài đột biến gen BRCA1 và BRCA2, một số trong số này bao gồm đột biến ở ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, v.v. Chúng ta hãy xem tầm quan trọng của những đột biến không phải BRCA1 / BRCA2 này trong ung thư vú gia đình và một số đặc điểm của những đột biến thường gặp hơn.

Ung thư vú di truyền

Hiện tại người ta nghĩ rằng 5% đến 10% ung thư vú là do di truyền hoặc gia đình (mặc dù con số này có thể thay đổi khi chúng ta tìm hiểu thêm), nhưng không phải tất cả các bệnh ung thư này là do đột biến BRCA.

Nhiều nhất, 29% (và có thể ít hơn nhiều) ung thư vú di truyền xét nghiệm dương tính với đột biến gen BRCA1 hoặc BRCA2, và nhiều người đang theo đuổi xét nghiệm cho những thay đổi di truyền đã biết khác.

Vì khoa học đằng sau ung thư di truyền rất lo lắng, không nói về sự khó hiểu và không đầy đủ, nên bắt đầu bằng cách nói về sinh học của đột biến gen và cách những thay đổi này trong DNA đóng vai trò trong sự phát triển của ung thư.

Di truyền so với đột biến gen thu được

Khi nói về đột biến, điều quan trọng là phải phân biệt giữa đột biến gen di truyền và mắc phải.

Các đột biến gen thu được hoặc soma đã nhận được rất nhiều sự chú ý trong những năm gần đây, vì những đột biến này gây ra những thay đổi thúc đẩy sự phát triển của ung thư. Các liệu pháp nhắm mục tiêu, các loại thuốc nhắm vào các con đường cụ thể liên quan đến những thay đổi này, đã cải thiện đáng kể việc điều trị một số bệnh ung thư như ung thư phổi.

Tuy nhiên, các đột biến thu được không xuất hiện từ khi sinh ra mà thay vào đó được hình thành bất cứ lúc nào sau khi sinh trong quá trình tế bào trở thành tế bào ung thư. Những đột biến này chỉ ảnh hưởng đến một số tế bào trong cơ thể. Chúng không được di truyền từ bố mẹ mà thay vào đó là "thu được" vì DNA trong các tế bào bị phơi nhiễm với tác hại từ môi trường hoặc là kết quả của quá trình trao đổi chất thông thường của cơ thể.

Ngược lại, đột biến dòng gen hoặc đột biến là những thay đổi di truyền mà con người sinh ra và được truyền lại từ một hoặc cả hai cha mẹ. Những đột biến này ảnh hưởng đến tất cả các tế bào của cơ thể. Chính những đột biến di truyền này (và những thay đổi di truyền khác) có thể làm tăng khả năng một người sẽ bị ung thư và tính đến cái được gọi là ung thư vú di truyền hoặc gia đình.

Hiểu về tiền sử gia đình bị ung thư vú

Làm thế nào để đột biến gen di truyền làm tăng nguy cơ ung thư?

Nhiều người tự hỏi làm thế nào chính xác một gen bất thường hoặc sự kết hợp của các gen có thể dẫn đến ung thư vú và một cuộc thảo luận ngắn gọn về sinh học là hữu ích trong việc tìm hiểu nhiều câu hỏi, chẳng hạn như tại sao không phải ai cũng có những đột biến này phát triển ung thư.

DNA của chúng tôi là một bản thiết kế hoặc mã được sử dụng để sản xuất protein. Khi bản đồ hoặc mã bị sai (chẳng hạn như "chữ" trong một gen cụ thể), nó sẽ đưa ra các hướng sai cho việc tổng hợp protein. Protein bất thường sau đó không thể thực hiện công việc thông thường của nó. Không phải tất cả các đột biến gen đều làm tăng nguy cơ ung thư, và trên thực tế, hầu hết đều không. Đột biến trong gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và phân chia tế bào, hay "đột biến trình điều khiển" là yếu tố thúc đẩy sự phát triển của bệnh ung thư. Có hai loại gen chính, khi bị đột biến, có thể dẫn đến tăng trưởng không kiểm soát được gọi là ung thư: gen gây ung thư và gen ức chế khối u.

Một số gen liên quan đến nguy cơ ung thư vú cao hơn là gen ức chế khối u. Những gen này mã hóa cho các protein có chức năng sửa chữa thiệt hại cho DNA trong các tế bào (thiệt hại từ độc tố trong môi trường hoặc các quá trình trao đổi chất thông thường trong các tế bào), phục vụ để loại bỏ các tế bào không thể sửa chữa hoặc điều chỉnh tăng trưởng theo những cách khác. Các gen BRCA1 và BRCA2 là các gen ức chế khối u.

Nhiều trong số các gen này là gen lặn tự phát, có nghĩa là mỗi người được thừa hưởng một bản sao của gen từ mỗi cha mẹ và cả hai bản sao phải được đột biến để tăng nguy cơ ung thư. Nói một cách đơn giản, điều này có nghĩa là sự kết hợp của các yếu tố di truyền và môi trường (một đột biến mắc phải ở gen kia) cần phải hành động cùng nhau để dẫn đến ung thư phát triển. Thêm vào đó, thông thường, một số đột biến phải xảy ra để một tế bào trở thành tế bào ung thư.

Điều gì có nghĩa là có khuynh hướng di truyền đối với bệnh ung thư

Sự thâm nhập gen

Không phải tất cả các đột biến gen hoặc thay đổi di truyền đều làm tăng nguy cơ ung thư vú ở cùng một mức độ, và đây là một khái niệm quan trọng đối với bất kỳ ai xem xét xét nghiệm di truyền, đặc biệt là khi nhiều người đã nghe nói về nguy cơ rất cao do đột biến BRCA. Sự thâm nhập gen được định nghĩa là tỷ lệ của những người bị đột biến sẽ gặp phải tình trạng này (trong trường hợp này là phát triển ung thư vú).

Đối với một số đột biến, nguy cơ ung thư vú là rất cao. Đối với những người khác, rủi ro có thể tăng lên chỉ với hệ số 1,5. Điều này rất quan trọng để hiểu khi nói về các lựa chọn phòng ngừa có thể.

Di truyền học

Một khái niệm quan trọng khác quan trọng trong việc hiểu di truyền và ung thư, mặc dù quá phức tạp để khám phá chi tiết ở đây, đó là về biểu sinh học. Chúng tôi đã học được rằng những thay đổi trong DNA không liên quan đến những thay đổi trong các cặp cơ sở (nucleotide) hoặc "chữ cái" mã cho protein, có thể cũng quan trọng trong sự phát triển của bệnh ung thư. Nói cách khác, thay vì thay đổi cấu trúc trong xương sống của DNA, có thể có những thay đổi phân tử thay đổi cách đọc hoặc thể hiện thông điệp.

Đột biến gen không BRCA

Đột biến gen BRCA là bất thường di truyền được biết đến nhiều nhất liên quan đến ung thư vú, nhưng rõ ràng có những phụ nữ có xu hướng mắc ung thư vú dựa trên lịch sử gia đình của họ, những người kiểm tra âm tính.

Một nghiên cứu năm 2017 cho thấy đột biến BRCA chỉ chiếm 9% đến 29% ung thư vú di truyền. Tuy nhiên, ngay cả khi xét nghiệm đã được thực hiện cho 20 đến 40 đột biến đã biết khác, tuy nhiên, chỉ có 4% đến 11% phụ nữ có kết quả dương tính. Nói cách khác, 64% đến 86% phụ nữ bị nghi mắc ung thư vú di truyền được xét nghiệm âm tính với cả đột biến BRCA và 20 đến 40 người khác.

Ung thư vú gia đình không BRCA1 / BRCA2

Kiến thức của chúng tôi về đột biến gen làm tăng nguy cơ ung thư vú vẫn chưa đầy đủ, nhưng hiện tại chúng tôi biết rằng có ít nhất 72 đột biến gen liên quan đến ung thư vú di truyền. Những đột biến này (và những đột biến khác chưa được phát hiện) được cho là nguyên nhân gây ra 70% đến 90% bệnh ung thư vú di truyền có xét nghiệm âm tính với đột biến gen BRCA. Từ viết tắt BRCAX đã được đặt ra để mô tả các đột biến khác này, viết tắt của ung thư vú gia đình không liên quan đến BRCA1 BRCA2.

72 đột biến gen liên quan đến ung thư vú di truyền

Các bất thường di truyền dưới đây khác nhau về tần suất, số lượng rủi ro liên quan, loại ung thư vú mà chúng có liên quan và các bệnh ung thư khác liên quan đến các đột biến.

Hầu hết các bệnh ung thư vú có đặc điểm tương tự (như loại ung thư, tình trạng thụ thể estrogen và tình trạng HER2) với ung thư vú không di truyền hoặc lẻ tẻ, nhưng vẫn có trường hợp ngoại lệ. Ví dụ, một số đột biến liên quan mạnh hơn với ung thư vú âm tính ba, bao gồm đột biến BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 và RAD51D.

Sự thay đổi trong đột biến

Không phải tất cả những người có đột biến gen sau đây đều giống nhau. Nói chung, có thể có hàng trăm cách mà các gen này bị đột biến. Trong một số trường hợp, gen sẽ tạo ra các protein ngăn chặn sự phát triển của khối u, nhưng các protein sẽ không hoạt động tốt như protein bình thường. Với các đột biến khác, protein có thể không được sản xuất.

BRCA (Một đánh giá ngắn gọn để so sánh)

Đột biến gen BRCA 1 và đột biến gen BRCA2 đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung thư vú, cũng như một số bệnh ung thư khác, mặc dù hai loại này có phần khác nhau về nguy cơ đó.

Trung bình, 72% phụ nữ có đột biến BRCA1 và 69% phụ nữ có gen BRCA2 bị đột biến sẽ phát triển ung thư vú ở tuổi 80.

Ngoài ra, các bệnh ung thư vú liên quan đến các đột biến này có thể khác nhau. Ung thư vú ở những phụ nữ có đột biến BRCA1 có nhiều khả năng âm tính gấp ba. Khoảng 75 phần trăm là thụ thể estrogen âm tính, và họ cũng ít có khả năng HER2 dương tính. Họ cũng có nhiều khả năng có một khối u cao hơn. Ung thư vú ở phụ nữ có đột biến BRCA2, ngược lại, tương tự như ung thư ở những phụ nữ không mang gen đột biến gen BRCA.

ATM Gene (ATM Serine / Threonine Kinase)

Mã gen ATM cho các protein giúp kiểm soát tốc độ tăng trưởng của các tế bào. Họ cũng hỗ trợ sửa chữa các tế bào bị hư hỏng (các tế bào đã bị tổn thương DNA từ chất độc) bằng cách kích hoạt các enzyme sửa chữa thiệt hại này.

Những người có hai bản sao của gen bị đột biến có một hội chứng lặn tự phát không phổ biến được gọi là ataxia-telangiectasia. Với ataxia-telangiectasia, các protein khiếm khuyết không chỉ làm tăng nguy cơ ung thư, mà dẫn đến một số tế bào trong não chết quá sớm, dẫn đến rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển.

Những người chỉ có một bản sao của gen đột biến (khoảng 1% dân số) có nguy cơ mắc ung thư vú từ 20% đến 60%.

Những người có đột biến này được cho là có xu hướng mắc bệnh ung thư vú ngay từ nhỏ, cũng như phát triển ung thư vú song phương.

Sàng lọc ung thư vú với MRI vú được khuyến nghị bắt đầu ở tuổi 40, và phụ nữ có thể muốn xem xét thủ thuật phòng ngừa. Những người có một gen ATM bị đột biến dường như cũng dễ mắc ung thư tuyến giáp và tuyến tụy và nhạy cảm hơn với bức xạ.

PALB2

Đột biến trong gen PALB2 cũng là một nguyên nhân quan trọng của ung thư vú di truyền. Gen PALB2 mã hóa cho một protein hoạt động cùng với protein BRCA2 để sửa chữa DNA bị hỏng trong các tế bào. Nhìn chung, nguy cơ ung thư vú suốt đời với đột biến PALB2 cao tới 58% mặc dù điều này có thể thay đổi theo độ tuổi. Nguy cơ cao gấp 8 lần đến 9 lần đối với phụ nữ dưới 40 tuổi, nhưng trung bình khoảng 5 lần đối với phụ nữ trên 60 tuổi.

Trong số những người mang một bản sao của gen, 14 phần trăm sẽ phát triển ung thư vú ở tuổi 50 và 35 phần trăm ở tuổi 70 (ít hơn so với đột biến BRCA).

Những người có đột biến PALB2 và phát triển ung thư vú có thể có nguy cơ tử vong vì căn bệnh này cao hơn.

Những người thừa hưởng 2 bản sao của gen PALB2 bị đột biến có một loại thiếu máu Fanconi được đặc trưng bởi số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu rất thấp.

TUẦN2

Mã gen CHEK2 cho một protein được kích hoạt khi xảy ra thiệt hại cho DNA. Nó cũng kích hoạt các gen khác liên quan đến sửa chữa tế bào.

Rủi ro suốt đời đối với người mang đột biến cắt ngắn CHEK2 là 20% đối với phụ nữ không có người thân bị ảnh hưởng, 28% đối với phụ nữ có người thân độ hai bị ảnh hưởng, 34% đối với phụ nữ có một người thân bị ảnh hưởng cấp độ 1 và 44% đối với một phụ nữ có cả người thân thứ nhất và thứ hai bị ảnh hưởng.

Đối với cả nam và nữ, gen này cũng làm tăng nguy cơ ung thư ruột kết và ung thư hạch không Hodgkin.

CDH1

Đột biến trong CDH1 gây ra một tình trạng gọi là hội chứng ung thư dạ dày di truyền.

Những người thừa hưởng gen này có nguy cơ suốt đời lên tới 80% khi phát triển ung thư dạ dày và lên tới 52% khi phát triển ung thư vú thùy.

Mã gen của một protein (biểu mô cadherin) giúp các tế bào dính vào nhau (một trong những khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường là tế bào ung thư thiếu các hóa chất bám dính khiến chúng dính lại). Ung thư ở những người thừa hưởng đột biến này có nhiều khả năng di căn.

PTEN

Đột biến trong gen PTEN là một trong những đột biến gen ức chế khối u phổ biến hơn. Mã gen cho các protein điều chỉnh sự tăng trưởng của tế bào và cũng giúp các tế bào dính lại với nhau.

Đột biến trong gen dường như làm tăng nguy cơ các tế bào ung thư vỡ ra từ một khối u và di căn. PTEN có liên quan đến một hội chứng gọi là hội chứng khối u hamartoma PTEN cũng như hội chứng Cowden.

Phụ nữ mang đột biến PTEN có nguy cơ mắc ung thư vú lên đến 85% và cũng có nguy cơ thay đổi vú lành tính như bệnh u xơ tử cung, adenosis và u nhú nội mô.

Các đột biến cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư tử cung (và u xơ tử cung lành tính), ung thư tuyến giáp, ung thư ruột kết, khối u ác tính và ung thư tuyến tiền liệt.

Các triệu chứng không liên quan đến ung thư bao gồm kích thước đầu lớn (macrocephaly) và xu hướng hình thành các khối u lành tính được gọi là hamartomas.

STK11

Đột biến trong STK11 có liên quan đến một tình trạng di truyền được gọi là hội chứng Peutz-Jegher. STK11 là một gen ức chế khối u liên quan đến sự phát triển của tế bào.

Ngoài việc tăng nguy cơ ung thư vú (có nguy cơ suốt đời lên tới 50%), hội chứng này còn làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, một số trong đó bao gồm ung thư ruột kết, ung thư tuyến tụy, ung thư dạ dày, ung thư buồng trứng, ung thư phổi, ung thư tử cung, và nhiều hơn nữa.

Các tình trạng không liên quan đến ung thư liên quan đến đột biến bao gồm polyp không ung thư trong đường tiêu hóa và hệ tiết niệu, tàn nhang trên mặt và bên trong miệng, v.v. Sàng lọc ung thư vú thường được khuyến nghị cho phụ nữ bắt đầu ở độ tuổi 20 và thường chụp MRI có hoặc không có chụp quang tuyến vú.

TP53

Mã gen TP53 cho các protein ngăn chặn sự phát triển của các tế bào bất thường.

Những đột biến này cực kỳ phổ biến trong bệnh ung thư, với mua đột biến gen p53 được tìm thấy trong khoảng 50 phần trăm bệnh ung thư.

Đột biến di truyền ít phổ biến hơn và liên quan đến các tình trạng được gọi là hội chứng Li-Fraumeni, hoặc hội chứng giống Li-Fraumeni (có nguy cơ ung thư thấp hơn). Phần lớn những người thừa hưởng đột biến phát triển ung thư ở tuổi 60, và ngoài ung thư vú, dễ bị ung thư xương, ung thư tuyến thượng thận, ung thư tuyến tụy, ung thư ruột kết, ung thư gan, ung thư não, ung thư máu, và nhiều hơn nữa. Không có gì lạ khi những người bị đột biến phát triển nhiều hơn một loại ung thư nguyên phát.

Các đột biến di truyền ở gen p53 được cho là chiếm khoảng 1% các trường hợp ung thư vú di truyền. Ung thư vú liên quan đến đột biến thường có HER2 dương tính và có khối u cao.

Hội chứng Lynch

Hội chứng Lynch hoặc ung thư đại trực tràng không di truyền có liên quan đến đột biến ở một số gen khác nhau bao gồm PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 và EPCAM.

PMS2, đặc biệt, có liên quan đến gấp đôi nguy cơ ung thư vú. Các gen hoạt động như một gen ức chế khối u, mã hóa cho một protein sửa chữa DNA bị hư hỏng.

Ngoài ung thư vú, những đột biến này có nguy cơ cao mắc ung thư ruột kết, buồng trứng, tử cung, dạ dày, gan, túi mật, ruột non, thận và não.

Đột biến khác

Có một số đột biến gen khác liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển ung thư vú và dự kiến ​​sẽ có nhiều phát hiện trong tương lai gần. Một số trong số này bao gồm:

• BRIP1
• BARD1
• MRE11A
• NBN
• RAD50
• RAD51C
• GIÂY
• BLM
• MUTYH

Ung thư vú và xét nghiệm di truyền

Tại thời điểm hiện tại, xét nghiệm có sẵn cho các đột biến gen BRCA, cũng như các đột biến ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B và TP53, với khu vực này đáng kể trong tương lai gần.

Có sẵn các bài kiểm tra này, tuy nhiên, đặt ra nhiều câu hỏi. Ví dụ, ai có thể bị ung thư vú di truyền và ai nên được xét nghiệm? Bạn nên làm gì nếu bạn kiểm tra dương tính với một trong những gen này?

Tốt nhất, mọi xét nghiệm chỉ nên được thực hiện với sự hướng dẫn và trợ giúp của cố vấn di truyền. Có hai lý do cho việc này.

Một là nó có thể tàn phá khi biết rằng bạn mang đột biến có thể làm tăng nguy cơ của bạn và hướng dẫn của một người nhận thức được việc quản lý và sàng lọc được khuyến nghị là vô giá.

Như đã lưu ý trước đó, một số đột biến có nguy cơ cao và những đột biến khác có rủi ro thấp hơn nhiều. Một số đột biến có thể được quan tâm nhiều hơn sớm hơn trong cuộc sống (giả sử ở độ tuổi 20), trong khi những đột biến khác có thể không cần sàng lọc sớm. Một cố vấn di truyền có thể giúp bạn tìm hiểu về những gì hiện được khuyến nghị liên quan đến sàng lọc đột biến cụ thể của bạn trong khi tính đến bất kỳ yếu tố rủi ro nào khác mà bạn có thể có.

Một lý do khác khiến tư vấn di truyền rất quan trọng là bạn có thể có nguy cơ mắc ung thư vú đáng kể ngay cả khi xét nghiệm của bạn âm tính. Vẫn còn nhiều điều phải tìm hiểu và một cố vấn di truyền có thể giúp bạn xem xét lịch sử gia đình của bạn để xem liệu bạn có thể có nguy cơ cao mặc dù xét nghiệm âm tính và lên kế hoạch sàng lọc phù hợp.

Xét nghiệm di truyền ung thư vú

Hỗ trợ điều trị ung thư vú di truyền

Giống như những người được chẩn đoán mắc bệnh ung thư vú cần được hỗ trợ, những người mang gen làm tăng nguy cơ cần được hỗ trợ. May mắn thay, có những tổ chức tập trung đặc biệt vào việc hỗ trợ người dân trong tình huống này.

Một tổ chức, FORCE, là từ viết tắt để đối mặt với nguy cơ mắc bệnh ung thư của chúng tôi, cung cấp một đường dây trợ giúp, bảng tin và thông tin cho những người đang đối mặt với bệnh ung thư di truyền.

Các tổ chức và cộng đồng hỗ trợ khác có sẵn để giúp mọi người đối phó với các quyết định liên quan đến chẩn đoán ung thư vú di truyền.

Thuật ngữ "người thắng cuộc" được FORCE đặt ra để mô tả những người sống sót sau khi mắc bệnh ung thư vú. Nếu đây là tình huống bạn đang gặp phải, bạn không đơn độc và sử dụng hashtag #previvor, bạn có thể tìm thấy nhiều người khác trên Twitter và các phương tiện truyền thông xã hội khác.

Một từ từ DipHealth

Có thể rất khó để tìm hiểu về nhiều đột biến gen khác nhau làm tăng nguy cơ ung thư vú ngoài đột biến BRCA, nhưng những đột biến "khác" này có tầm quan trọng đáng kể khi biết rằng đột biến BRCA chiếm một tỷ lệ nhỏ trong các bệnh ung thư vú gia đình. Đồng thời, khoa học về ung thư vú di truyền vẫn còn ở giai đoạn sơ khai và có nhiều điều để tìm hiểu. Nếu bạn lo lắng bạn có thể bị đột biến hoặc đã học được điều đó, thì việc học càng nhiều càng tốt. Các tổ chức ung thư di truyền như FORCE không chỉ có thể cung cấp cho bạn thêm thông tin mà còn có thể giúp bạn kết nối với những người khác đang đối mặt với một hành trình với những câu hỏi và mối quan tâm tương tự.