Anacetrapib để tăng HDL Hy vọng mới cho thuốc ức chế CETP?

Vào giữa năm 2017, Merck đã công bố kết quả thuận lợi với thử nghiệm REVEAL của họ, một nghiên cứu kết quả quan trọng với thuốc điều tra của họ, anacetrapib. Anacetrapib được thiết kế để tăng mức cholesterol HDL (cholesterol Good tốt cholesterol). Thông cáo báo chí của Merck nói rằng, khi được thêm vào liệu pháp statin, anacetrapib đã làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc các bệnh tim mạch ở những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh tim cao.

Thông báo được đưa ra là một bất ngờ lớn đối với hầu hết các bác sĩ tim mạch.

Tại sao một bất ngờ?

Anacetrapib là chất ức chế protein chuyển cholesterol ester (CETP), một nhóm thuốc được thiết kế đặc biệt để làm tăng đáng kể nồng độ cholesterol HDL trong máu. Do nồng độ cholesterol HDL tăng cao từ lâu có liên quan đến việc giảm nguy cơ tim mạch, các chuyên gia từ lâu đã tin rằng các loại thuốc ức chế CETP sẽ chứng minh được lợi ích cao ở những người có nguy cơ tim mạch cao.

Theo đó, từ những năm 1990, các công ty dược phẩm khác nhau đã chi hàng tỷ đô la để phát triển và thử nghiệm một số chất ức chế CETP. Các chuyên gia tim mạch và các nhà đầu tư gần như nhất trí khi nghĩ rằng ít nhất một vài chất ức chế CETP sẽ trở thành bom tấn.

Nó đã không diễn ra theo cách đó. Trên thực tế, trong vài năm trước khi công bố Merck 2017, các chất ức chế CETP đã được coi là một trong những sản phẩm busts đắt nhất trong lịch sử dược phẩm.

Ngay cả khi tuyên bố sơ bộ về thành công với anacetrapib của Merck, nhiều chuyên gia vẫn hoài nghi rằng các chất ức chế CETP nói chung, hay anacetrapib nói riêng, sẽ có tác động tích cực đến cuộc sống của mọi người, hoặc đối với bất kỳ công ty dược phẩm nào.

Sơ lược về lịch sử của thuốc ức chế CETP

Ức chế enzyme CETP trở thành mục tiêu hấp dẫn đối với các nhà sản xuất thuốc trong những năm 1990, khi biết rằng loài gặm nhấm thiếu CETP có mức HDL cao và khả năng chống xơ vữa động mạch.

Ngay sau đó (một khi các nhà nghiên cứu bắt đầu tìm kiếm chúng), một số người cũng được xác định là người có đột biến gen CETP có liên quan đến mức HDL cao và giảm nguy cơ mắc bệnh mạch vành (CAD).

Hàm ý rất rõ ràng: Đơn giản là thiết kế các loại thuốc ức chế CETP, và bạn sẽ nâng cao mức HDL và do đó làm giảm bệnh tim mạch. Với nỗ lực lớn và chi phí lớn, một số công ty dược phẩm đã đưa ra các chương trình lớn để làm việc đó. Và vào giữa những năm 2000, thử nghiệm lâm sàng với một số chất ức chế CETP đầy hứa hẹn đã được bắt đầu, với sự phô trương tuyệt vời và sự nhiệt tình của những con gà được ấp nở.

Vì vậy, điều ngạc nhiên là có thật khi trong hơn một thập kỷ, kết quả của các thử nghiệm lâm sàng với thuốc ức chế CETP là (đáng nói nhất) là đáng thất vọng.

Loại thuốc đầu tiên thất bại là torcetrapib (Pfizer), vào năm 2006. Trong thử nghiệm MINH HOẠ, những người thuộc nhóm dân số có nguy cơ cao được chọn ngẫu nhiên để dùng torcetrapib hoặc giả dược (cùng với statin). Chất ức chế CETP dường như làm những gì mọi người muốn nó làm: những người dùng torcetrapib đã tăng 72% nồng độ HDL, và giảm 24% lượng cholesterol LDL vì vậy đã giảm được rất nhiều sự kiện tim mạch.

Tuy nhiên, điều ngược lại đã xảy ra. Vào cuối cuộc nghiên cứu, những người được chọn ngẫu nhiên vào torcetrapib thực sự có 25% tăng trong các sự kiện tim mạch, và tăng 58 phần trăm tử vong. Pfizer nhanh chóng từ bỏ torcetrapib.

Các chuyên gia bày tỏ sự ngạc nhiên trên diện rộng, choáng váng trước kết quả tiêu cực này. Điều ngạc nhiên đã chuyển sang từ chức trong những năm sau đó, vì các chất ức chế CETP khác đang được phát triển cũng không cải thiện kết quả, mặc dù tạo ra sự gia tăng rất lớn về cholesterol HDL.

Vào năm 2012, Hoffman-La Roche đã ngừng phát triển chất ức chế CETP của họ, dalcetrapib, khi một phân tích tạm thời về thử nghiệm lâm sàng lớn của họ cho thấy không có lợi ích lâm sàng.

Và vào năm 2015, Eli Lilly đã ngừng phát triển evacetrapib, vì lý do tương tự.

Vào năm 2015, hầu hết mọi người đều tin rằng việc theo đuổi các chất ức chế CETP đã trở thành một con hẻm mù. Thật vậy, Merck đã cân nhắc việc dừng thử nghiệm REUPAL của họ với anacetrapib tại thời điểm đó, nhưng cuối cùng được bầu để tiếp tục.

Vào thời điểm Merck đưa ra thông báo vào tháng 6 năm 2017, đó là thành công rõ ràng của chất ức chế CETP, chứ không phải là thất bại của nó, hóa ra lại gây bất ngờ.

Dù bằng cách nào, không ai nên thực sự ngạc nhiên

Nếu chúng ta xem xét kỹ những gì đã biết về lipoprotein và CETP của HDL, thì kết quả đáng ngạc nhiên của những người được nhìn thấy với các chất ức chế CETP khác nhau sẽ không gây ngạc nhiên lắm.

Hóa ra, hoạt động của enzyme CETP rất phức tạp và nó có tác dụng khác nhau đối với không chỉ cholesterol HDL, mà cả cholesterol LDL và các khía cạnh khác của chuyển hóa lipid.Do sự phức tạp này, nó thực sự có thể được dự đoán trước khi có tác dụng làm giảm enzyme CETP đối với kết quả lâm sàng. Các tài liệu nghiên cứu thực sự cung cấp nhiều bằng chứng cho thấy sự ức chế CETP có thể làm cho mọi thứ tồi tệ hơn trong những trường hợp nhất định.

Ví dụ, trong khi (như chúng tôi đã lưu ý) một số người bị giảm hoạt động gen CETP có mức HDL cao và giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch, thì hóa ra những người khác bị giảm gen di truyền khác trong CETP lại có mức HDL cao nhưng một tăng nguy cơ mắc bệnh tim. Dường như enzyme CETP đôi khi có thể thúc đẩy, và đôi khi bảo vệ khỏi, xơ vữa động mạch nhanh, tùy thuộc vào hồ sơ di truyền của một người, về trạng thái trao đổi chất của họ, và có thể trên các yếu tố khác.

Để minh họa điểm này, các nhà nghiên cứu dường như đã xác định được một tập hợp con người từ thử nghiệm IllUMINATE có hồ sơ di truyền nhất định, trong đó torcetrapib làm giảm nguy cơ tim mạch (mặc dù thực tế là loại thuốc này làm xấu đi kết quả trong dân số nói chung). Có lẽ việc sử dụng thành công các chất ức chế CETP sẽ đòi hỏi phải lựa chọn cẩn thận bệnh nhân, sử dụng hồ sơ di truyền và / hoặc chuyển hóa.

Vấn đề là, sự thành công hay thất bại của ức chế CETP rất phức tạp và đa yếu tố, và bất cứ ai tuyên bố là ngạc nhiên bởi kết quả lâm sàng với bất kỳ loại thuốc nào trong số này có thể không hiểu vấn đề này phức tạp đến mức nào.

Anacetrapib sẽ trở thành một thỏa thuận lớn?

Trong thử nghiệm REVEAL, hơn 30.000 người mắc bệnh mạch máu xơ vữa động mạch được chọn ngẫu nhiên để dùng anacetrapib cộng với atorvastatin liều cao hoặc atoravstatin đơn thuần. Sau bốn năm, đã giảm 9% nguy cơ tim mạch ở những người dùng anacetrapib. Kết quả đo được trong nghiên cứu REVEAL là tổng hợp tử vong do CAD, đau tim và yêu cầu tái thông mạch vành (nghĩa là bỏ qua phẫu thuật và / hoặc đặt stent). Tuy nhiên, không có giảm tỷ lệ tử vong chung.

Trong một thông cáo báo chí, Merck chỉ ra rằng họ sẽ xem xét liệu có nên nộp đơn xin phê duyệt thuốc với FDA hay không. Sự lưu giữ rõ ràng này là bất thường đối với một thông cáo báo chí của một công ty dược phẩm thông báo một thử nghiệm lâm sàng thành công. Có khả năng là một sự thừa nhận ngầm rằng mức độ lợi ích từ anacetrapib có vẻ hơi kém, ít nhất là khi so sánh với các rủi ro chưa biết từ liệu pháp dài hạn với thuốc này.

Anacetrapib được lưu trữ trong thời gian dài trong các tế bào mỡ, và do đó tồn tại trong cơ thể trong một thời gian dài. Điều này có thể trở thành một mối quan tâm lớn nếu, nói rằng, độc tính hiếm gặp nhưng nghiêm trọng cuối cùng được phát hiện. Yếu tố này là một yếu tố mà công ty sẽ phải xem xét khi xem xét quyết định có nên tiến lên hay không.

Vì vậy, có vẻ nghi vấn rằng Merck mong đợi những điều lớn lao từ loại thuốc này, và dường như đặc biệt khó có khả năng anacetrapib cuối cùng sẽ trở thành chất ức chế CETP bom tấn mà mọi người từng mong đợi.

Ngay bây giờ có vẻ như nhiều khả năng anacetrapib có thể trở thành, nếu có bất cứ điều gì, một tác nhân thích hợp trong việc quản lý rủi ro tim mạch.

Một từ từ DipHealth

Merck, thông báo về một kết quả thành công trong lâm sàng của họ với thuốc ức chế CETP anacetrapib, trong khi đáng khích lệ, nên được xem xét một cách cẩn thận vào thời điểm này.

Do lịch sử đáng thất vọng của các thuốc ức chế CETP khác, một số đặc điểm của loại thuốc đặc biệt này và thực tế là chính Merck dường như chưa quyết định về thuốc, chúng ta không nên quá phấn khích vào thời điểm này về anacetrapib như một cách mới quan trọng để giảm nguy cơ tim mạch.